超低頻經顱磁刺激治療非代償性耳鳴的療效分析

任斐　李建華★

超低頻經顱磁刺激治療非代償性耳鳴的療效分析

任斐李建華★

目的 觀察超低頻經顱磁刺激對非代償性耳鳴的臨床療效。方法 將52例非代償性耳鳴患者隨機分為觀察組（27例）和對照組（25例），采用超低頻經顱磁刺激分別對兩組患者進行2周的真刺激和假刺激。治療前后使用耳鳴障礙量表、焦慮自評量表、視覺模擬響度標尺（0-100）予以綜合評估。結果 治療后第2、6、12周隨訪，觀察組的耳鳴障礙量表、焦慮自評量表、視覺模擬響度標尺較治療前及對照組相應時間點比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。但對照組治療前后各項評估比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后第12周，觀察組中17例患者耳鳴障礙量表評分降幅≥20分，有效率為62.96%；對照組僅2例患者降幅≥20分，有效率為8.00%，觀察組療效顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 超低頻經顱磁刺激可有效改善非代償性耳鳴的繼發癥狀，使患者適應耳鳴，提高生活質量。

超低頻經顱磁刺激 非代償性耳鳴 耳鳴障礙量表 焦慮自評量表 療效

耳鳴是指無外部聲、電刺激下出現的聲音感覺。成人的耳鳴發生率為10.1%～14.5%［1］。當耳鳴對生活影響較大，并引起繼發癥狀如焦慮、睡眠障礙、抑郁等，生活質量明顯受到影響時稱為非代償性耳鳴。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS ）技術利用時變磁場刺激可興奮細胞，驅動神經組織內部的電流，使神經元膜電位發生去極化，不同參數的rTMS對大腦神經環路可產生興奮或抑制作用。這項技術已應用于抑郁癥、認知障礙和睡眠障礙等神經精神疾病的康復［2］。本研究通過觀察超低頻經顱磁刺激對非代償性耳鳴患者的癥狀改善情況，以期為臨床開展新的耳鳴治療方案提供依據。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2014年6月至2015年8月至浙江醫院耳鼻咽喉科就診并符合納入標準的非代償性耳鳴患者共52例（70耳）。其中，單側耳鳴34例（左側18例，右側16例）；雙側耳鳴18例。高調耳鳴（＞1000Hz）39例，低調耳鳴（＜1000Hz）13例。按照世界衛生組織（WHO 1997）聽力障礙分級標準，正常22耳，輕度29耳，中度18耳，重度1耳，極重度0耳。所有受試者按隨機數字表分組分為觀察組（真刺激組）（27例）和對照組（假刺激組即安慰劑控制組）（25例）。觀察組中男13例，女14例，平均年齡（53.21±4.72）歲；對照組中男10例，女15例，平均年齡（55.79±4.32）歲。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。入選標準：18～80歲；非代償性耳鳴；伴或不伴聽力損失；耳鳴障礙量表評估≥38分；簽署知情同意書。排除標準：代償性耳鳴；客觀性耳鳴；傳音障礙引起的耳鳴；蝸后病變如聽神經瘤、腦腫瘤等；同時進行其他形式的耳鳴治療；服用精神治療藥物；嚴重的非穩定性軀體疾病；心臟起搏器或其他電子產品植入（人工耳蝸等）。

1.2治療方法 觀察組即真刺激組，采用KF-10超低頻（0.2Hz）經顱磁刺激儀（深圳康立公司）給予參數設置為γ-氨基丁酸、多巴胺特征磁刺激各500Gs，30min/次，1次/d，共2周（14次）。主機操作臺與治療椅同向平行放置，由富有操作經驗的康復治療師完成。對照組即假刺激組，刺激模式和參數設置顯示同觀察組，但儀器僅通電源不予實際磁刺激。治療時間和周期相同。

1.3療效評定 兩組患者于治療前、治療后第2、6、12周的四個時間節點進行臨床療效的評價，采用統一印制的耳鳴障礙量表（THI）、焦慮自評量表（SAS）、視覺模擬響度標尺（VAS）（0～100）進行耳鳴嚴重程度的綜合評估。（1）THI：從功能性、情感性、嚴重性三個維度，分五個等級進行評估。量表共25個項目，分值有0分、2分、4分，滿分100分。極輕度0～16分；輕度18～36分；中度38～56分；重度58～76分；災難性78～100分。治療后評分較治療前降幅≥20分即認為治療有效。（2）SAS：分值有1分、2分、3分、4分，相加得出粗分，再乘以1.25算出總分，滿分100分，分四個等級進行評估。標準0～50分；輕度50～59分；中度60～69分；重度70～100分。（3）VAS：評分標尺分為兩面，一面的兩端分別有微笑和極痛苦兩種不同的卡通表情，另一面采用0～100分制，可方便而靈敏地用于評價感覺并得到正態分布的數據。評估時，將卡尺有表情的一面對向患者，患者根據自我評估耳鳴的響度感覺將卡尺上的移標移至相應位置，評估人員負責記錄反面相對應的數值。

1.4統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本及配對t檢驗和單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

治療前，觀察組和對照組的THI、SAS、VAS評分組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后第2、6、12周隨訪，觀察組的THI、SAS、VAS評分較治療前及對照組同時間點比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。但對照組各項評估治療前后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療12周后，觀察組有17例患者THI評分降幅≥20分，有效率為62.96%；對照組組僅有2例患者THI評分降幅≥20分，有效率為8.00%，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組患者治療前后比較［分，（±s）］

表1　兩組患者治療前后比較［分，（±s）］

注：與觀察組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時間比較，#P＜0.05

組別THISASVAS觀察組 治療前56.13±8.9468.43±9.1763.65±8.44治療后第2周35.25±5.62*#48.16±6.71*#46.01±10.33*#治療后第3周35.77±4.95*#48.04±5.44*#42.66±7.65*#治療后第12周34.45±4.26*#46.65±4.68*#42.02±8.52*#對照組 治療前60.69± 8.8766.41±9.0562.75±8.77治療后第2周56.94± 10.3265.14±9.6460.21±9.02治療后第6周57.59± 9.6465.09±10.2362.08±8.29治療后第12周56.66± 8.5564.87±9.8961.22±8.26

3　討論

超低頻經顱磁刺激儀采用四個環形線圈縱向同心軸疊加而成，從上向下直徑依次是160mm、180 mm、200mm、220mm，呈帽狀。線圈直接接觸頭顱的弧形球面，磁力線垂直作用于大腦皮質，可同時刺激聽覺皮質和非聽覺皮質，而后通過突觸聯系傳遞至功能相關的遠處神經網絡，干擾耳鳴相關非正常神經網絡活動。臨床研究表明，高頻rTMS可能誘導長期突觸強化（LTP），增強皮質活動；而低頻rTMS則可能誘導長期突觸抑制（LTD），抑制皮質活動。超低頻經顱磁刺激降低皮質對耳鳴刺激的感知，依據Jastreboff［3］提出了耳鳴神經心理模式，切斷耳鳴與產生不良心理反應的邊緣系統、自主神經系統之間的惡性循環。本研究采用的的經顱磁刺激刺激頻率為0.2Hz、刺激強度為500Gs，雖然參數數值低于其他經顱磁刺激，但可能因為其使非聽覺皮質對耳鳴的控制發揮了增效機制，觀察組在12周后的THI評分有效率仍達62.96%。

耳鳴與大腦多部位的結構和功能有關，是神經環路的功能異常，包括聽覺皮質和非聽覺皮質。既往研究中rTMS常使用8字形線圈或圓形線圈聚焦定位功能皮質區，作用的靶標皮質多數是聽覺皮質：顳葉和顳頂葉，也有部分嘗試作用于非聽覺皮質：背外側前額葉、背前側扣帶回、腹外側前額葉及頂葉等。非聽覺皮質的增效機制在以下試驗中也得到證實：Kleinjung等［4］研究顯示左側背外側前額葉（DLPFC）接受rTMS刺激后，再追加聽皮質的刺激與單獨聽皮質刺激比較，在3個月后能更好地抑制耳鳴。Kreuzer等［5］亦證實，右側DLPFC低頻聯合左顳葉刺激較單純左顳葉刺激效果好。Vanneste等［6］研究發現單獨刺激背前側扣帶回、腹外側前額葉及頂葉均可減小耳鳴痛苦度。

受益于近年神經功能性成像技術的應用，耳鳴的發生發展機制不斷完善。近年來的觀點是耳鳴源于耳蝸，而形成于中樞。Thomas等［7］發現中樞γ氨基丁酸（GABA）的變化引起神經沖動的不恰當改變可表現為感覺性耳鳴，而γ-乙烯氨基丁酸能通過增加中樞GABA的有效利用而減少耳鳴。GABA是中樞神經系統中重要的抑制性神經遞質。超低頻經顱磁刺激儀，通過磁場在腦內產生特定頻率的腦電超慢波，根據超慢波與神經遞質的相關關系，針對性調節腦內某種神經遞質功能。徐建蘭等［8］研究報道連續多次的超低頻經顱磁刺激可對小鼠腦內的神經遞質功率產生影響。因此推測，經顱磁刺激也可能是通過改變神經遞質功率改善耳鳴癥狀。

耳鳴的治療目標是改善和重塑對耳鳴的主觀感受（耳鳴去中樞化），只要最大程度地解除耳鳴引起的負面影響，完全適應耳鳴，則可理解為耳鳴被控制，治療有效，即使耳鳴依然存在。因而對耳鳴嚴重程度的評估，包括心理學評價和耳鳴主觀評估尤其重要，便于對病情變化過程的觀察。本研究表明，耳鳴的嚴重程度與其匹配響度或音調指標并無一定聯系，而與患者的某些精神心理測試指標及其他一些非聽覺問題有較緊密的關聯。因此未采用耳鳴匹配測試進行耳鳴評估。另外，因為主觀依從性的原因，PET-CT和fMRI這種神經影像評估方法并未采用，而耳鳴除此以外尚未發現其他客觀的評估方式。

綜上所述，超低頻經顱磁刺激為耳鳴治療提供新的方案，顯著改善了非代償耳鳴患者的生活質量。但經顱磁刺激的具體作用機制仍有待進一步大樣本研究，關于病程時間對預后的影響亦需深入探討。

［1］Heller AJ. Classification and epidemiology of tinnitus.Otolaryngol Clin North Am,2003,36(2):239-248.

［2］George MS,Belmaker R.Transcranial magnetic stimulation in neuropsychiatry.Washington DC: American Psychiatric Press,2000: 13-44.

［3］Jastreboff PJ.The neurophysiological model of tinnitus and hyperacusis.Hazell JWP.Proceedings of the Sixth International Tinnitus Seminar,The Tinnitus and Hyperacusis Centre,Cambridge UK, 1999:32-38.

［4］Kleinjung T, Eichhammer P, Landgrebe M, et al. Combined temporal and prefrontal transcranial magnetic stimulation for tinnitus treatment: a pilot study.Otolaryngol Head Neck Surg,2008, 138: 497-501.

［5］Kreuzer PM,Landgrebe M,Schecklmann M,et al.Can temporal repetitive transcranial magnetic stimulation be enhanced by targeting effective components of tinnitus with frontal rTMS? A randomized controlled pilot trial.Front Syst Neurosci,2011,5:88.

［6］Vanneste S,Plazier M,Van de Heyning P,et al.Repetitive transcranial magnetic sitmulation frequency dependent tinnitus improvement by double cone coil prefrontal stimulation.Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011,82(10):1160-1164.

［7］Thomas J,Brozoski T, Joseph D, et al. Vigabatrin a GABA transaminase inhibitor reversibly eliminates tinnitus in an animal model. JARO, 2007,8(1):105-118.

［8］徐建蘭,徐曉雪,蔡青,等.連續多次γ-氨基丁酸和多巴胺特征重復超低頻經顱磁刺激對大鼠腦內神經遞質功率的影響.中國康復醫學雜志,2010,25(2):127-130.

Objective Observe the therapeutic effect of ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation on non-compensatory tinnitus. Methods 52 cases of Non-compensatory tinnitus patients were randomly divided into the treatment group（n=27） and the control group（n=25）. Two groups were treated with active stimulus and sham stimulus treatment for 2 weeks respectively. The therapeutic comprehensive effects were assessed by tinnitus handicap inventory，self-rating anxiety scale and visual analog loudness scale（0-100）. Results The scores of THI，SAS and VAS in treatment group had statistically significance at 2 weeks，6weeks and 12 weeks follow-up. As compared with control group at the corresponding time，statistically significance were also found（P＞0.05）. There was no statistically significance in the control group before and after treatment（P＞0.05）. 12 weeks after the treatment，17 patients in treatment group had a decrease of THI rating by 20 points or more. While the control group had only 2 patients. So the effective rate was 63.0% and 8.0% respectively. The comparison between groups was statistically significant （P＜0.05）. Conclusions Ultra-low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation can effectively improve the secondary symptoms of Non-compensatory tinnitus，to help the patients adapt the tinnitus and improve their quality of life.

Ultra-low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation Non-compensatory tinnitus Self-Rating Anxiety Loudness Scale Therapeutic effect

310053 浙江中醫藥大學（任斐）

310016 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院（李建華）