環(huán)孢素聯(lián)合潑尼松治療原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的臨床觀察

杜紅秀　白壽軍★　朱迎春　楊明正　查芳芳

環(huán)孢素聯(lián)合潑尼松治療原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的臨床觀察

杜紅秀白壽軍★朱迎春楊明正查芳芳

目的 觀察環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）的療效及不良反應(yīng)。方法 將42例原發(fā)性FSGS患者隨機(jī)分為環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組（觀察組）與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組（對(duì)照組），每組各21例，觀察治療前和治療后第1、3、6、12個(gè)月的24h尿蛋白定量、血白蛋白、血尿素氮、血肌酐等臨床指標(biāo)及不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組患者治療后24h尿蛋白定量明顯減少，血白蛋白升高，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療12個(gè)月后，觀察組總有效17例，對(duì)照組總有效10例，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組5例發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組8例發(fā)生不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性FSGS的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，且不良反應(yīng)少。

環(huán)孢素 局灶節(jié)段性腎小球硬化

原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）是臨床常見的腎小球疾病，以大量蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，常伴有鏡下血尿、高血壓和腎功能不全，部分患者較快地進(jìn)展至慢性腎衰竭。在中國(guó)，F(xiàn)SGS占終末期腎病（ESRD）的3.2%～5.8%［1］，在美國(guó)FSGS占20%，是兒童ESRD的第二大病因，僅次于泌尿系統(tǒng)畸形［2-3］。FSGS單用糖皮質(zhì)激素治療效果較差，目前傾向于聯(lián)合使用激素及免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素及他克莫司等）。本研究對(duì)比觀察環(huán)孢素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療FSGS的臨床療效及不良反應(yīng)。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇本院2010年1月至2013年12月收治并經(jīng)腎穿刺活檢確診的表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者42例，其中男22例，女20例；年齡18～64歲。全部患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組（觀察組）與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組（對(duì)照組），每組各21例，所有患者均簽署知情同意書。兩組年齡、性別、肝腎功能、血脂、24h尿蛋白定量及病理類型等基礎(chǔ)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷為原發(fā)性FSGS。（2）符合腎病綜合征診斷：24h尿蛋白定量＞3.5g，血白蛋白＜30g/L。（3）接受潑尼松1mg/（kg·d）治療＞16周不能緩解或激素減量過(guò)程中復(fù)發(fā)。（4）血肌酐＜115μmol/l。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性FSGS。（2）重度感染、糖尿病、惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者及肝功能檢查轉(zhuǎn)氨酶異常。（3）妊娠或哺乳期婦女。（4）急性腎功能不全。

1.2方法 觀察組予以環(huán)孢素1.5～2.5mg/（kg·d），根據(jù)血藥濃度逐漸增加劑量，使血藥濃度維持在100～200μg/L。對(duì)照組環(huán)磷酰胺劑量0.8～1.0g/（次·月），治療時(shí)堿化尿液，總劑量≤150mg/kg。兩組同時(shí)口服潑尼松，初始劑量為0.5mg/（kg·d），早晨1次頓服，6～8周后開始減量，減5mg/周，減至10～20mg時(shí)維持。所有患者常規(guī)口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、抗血小板聚集藥物等。治療開始后每周隨訪，所有患者隨訪12個(gè)月，治療1、3、6、12個(gè)月后復(fù)查24h尿蛋白、血白蛋白、血肌酐、血尿素氮等。

1.3療效評(píng)估 療效標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全緩解：治療后臨床癥狀消失，水腫消退，24h尿蛋白定量＜0.4g，血白蛋白＞35g/L。（2）部分緩解：治療后24h尿蛋白定量下降＞50%且＜3.5g，血白蛋白＞35g/L。（3）未緩解：治療后6個(gè)月未達(dá)到上述目標(biāo)。（4）復(fù)發(fā)：部分或完全緩解3個(gè)月后，24h尿蛋白定量再次增加并＞3.5g。總有效包括完全緩解和部分緩解。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后各實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組治療1、3、6、12個(gè)月后24h尿蛋白均較治療前明顯下降，血白蛋白明顯升高，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后血肌酐、血尿素氮組內(nèi)和組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組患者治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)的變化（±s）

表1　兩組患者治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)的變化（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，#P＜0.05

組別24h尿蛋白定量(g)血白蛋白(g/L)血尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)觀察組(21例)治療前3.89±2.5524.36±7.299.41±6.1196.4±37.2治療1個(gè)月3.12±2.72 *#29.96±6.36 *#9.58±5.8998.6±38.3治療3個(gè)月2.43±1.65*#31.98±5.89 *#9.23±6.4795.7±36.4治療6個(gè)月0.84±0.86 *#36.87±5.95 *#8.56±5.4895.4±35.6治療12個(gè)月0.68±0.36*#37.46±4.33 *#8.67±5.5792.5±32.6對(duì)照組(21例)治療前3.92±2.4625.87±6.569.51±5.9195.4±35.2治療1個(gè)月3.41±2.71*28.34±5.79 *9.32±5.0997.6±36.7治療3個(gè)月2.87±2.08 *29.97±5.01 *9.43±6.4798.3±34.6治療6個(gè)月1.65±0.91 *31.02±4.79 *8.76±5.4897.4±31.6治療12個(gè)月1.11±0.73 *32.41±5.13 *8.89±5.1794.5±32.5

2.2兩組療效比較 治療12個(gè)月后，觀察組完全緩解9例，部分緩解8例，無(wú)效4例，總有效17例；對(duì)照組完全緩解4例，部分緩解6例，無(wú)效11例，總有效10例。兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療12個(gè)月時(shí)觀察組復(fù)發(fā)1例，對(duì)照組復(fù)發(fā)2例。

2.3兩組不良反應(yīng)比較 觀察組5例發(fā)生不良反應(yīng)，其中血壓升高1例，肝功能異常2例，1例出現(xiàn)多毛，肺部感染1例。對(duì)照組8例發(fā)生不良反應(yīng)，其中白細(xì)胞下降2例，肝功能異常2例，消化道反應(yīng)3例，月經(jīng)紊亂1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組均無(wú)因不良反應(yīng)退出治療者。

3　討論

FSGS是可引起成人及兒童腎病綜合征的常見病理類型之一，國(guó)外報(bào)道5～10年后約20%～30%患者發(fā)展為ESRD［4］，國(guó)內(nèi)報(bào)道中國(guó)成人原發(fā)性FSGS的5年腎存活率為83.8%［5］。臨床和實(shí)驗(yàn)研究均認(rèn)為足細(xì)胞功能部分或全部性破壞是FSGS起病和進(jìn)展中的關(guān)鍵因素［6］。其發(fā)病與基因突變、免疫異常密切相關(guān)，近年來(lái)原發(fā)性FSGS發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。FSGS治療的目的是獲得蛋白尿的完全緩解和保護(hù)腎功能。FSGS單用糖皮質(zhì)激素治療療效差，目前傾向于聯(lián)合使用激素及免疫抑制劑。

環(huán)孢素是一種強(qiáng)效、高選擇性的免疫抑制劑，其作用機(jī)制是抑制T淋巴輔助細(xì)胞CD4的活化及增殖，下調(diào)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，尤其是阻斷T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，從而發(fā)揮免疫抑制作用；另外，環(huán)孢素還可通過(guò)穩(wěn)定腎小球足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的非免疫機(jī)制而降低蛋白尿［7］。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證實(shí)，環(huán)孢素治療激素依賴性及激素抵抗性FSGS有一定療效，有研究［8］發(fā)現(xiàn)激素抵抗者對(duì)其應(yīng)答率為20%～70%，環(huán)孢素聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療FSGS可有效延緩腎功能不全進(jìn)展。KDIGO指南建議環(huán)孢素不僅可作為FSGS初始治療一線藥物，也可作為激素抵抗性或依賴性FSGS的治療藥物。本研究應(yīng)用環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療FSGS，同時(shí)與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進(jìn)行比較，結(jié)果顯示環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在減少蛋白尿、升高血白蛋白方面的療效明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組，且不良反應(yīng)較少。

本研究證實(shí)，環(huán)孢素聯(lián)合潑尼松治療原發(fā)性FSGS具有一定療效。但本研究病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，其長(zhǎng)期療效和安全性尚待大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

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Objective To observe the efficacy and adverse effects of cyclosporine combined with glucocorticoid in treatment of focal segmental glomerularsclerosis. Methods 42 patients with focal segmental glomerularsclerosis were enrolled in this study.They were randomized into groups of cyclosporine combined with glucocorticoid therapy group（test group，21 cases）and cyclophosphamide combined with glucocorticoid therapy group（control group，21 cases）.The 24-hour urine protein，serum albumin，serum urea nitrogen，serum creatinine and other indicators of treatment were recorded and compared at the first month，the third month，the sixth month and the twelfth month. Adverse effects were recorded. Results Urine protein of the groups were significantly decreased（P＜0.05）compared with pre-treatment，and serum albumin levels were significantly higher than before treatment（P＜0.05），and the treatment group was better than the control group（P＜0.05）. The effective rate of the treatment group was higher than that of the control group（P＜0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group（P＜0.05）. Conclusion Our findings may suggest that cyclosporine combined with glucocorticoid is more effective and safer than cyclophosphamide combined with glucocorticoid in treatment of focal segmental glomerularsclerosis.

Cyclosporine Focal segmental glomerulosclerosis

201700 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院腎內(nèi)科