環孢素聯合潑尼松治療原發性局灶節段性腎小球硬化的臨床觀察

杜紅秀　白壽軍★　朱迎春　楊明正　查芳芳

環孢素聯合潑尼松治療原發性局灶節段性腎小球硬化的臨床觀察

杜紅秀白壽軍★朱迎春楊明正查芳芳

目的 觀察環孢素聯合糖皮質激素與環磷酰胺聯合糖皮質激素治療原發性局灶節段性腎小球硬化（FSGS）的療效及不良反應。方法 將42例原發性FSGS患者隨機分為環孢素聯合糖皮質激素組（觀察組）與環磷酰胺聯合糖皮質激素組（對照組），每組各21例，觀察治療前和治療后第1、3、6、12個月的24h尿蛋白定量、血白蛋白、血尿素氮、血肌酐等臨床指標及不良反應。結果 兩組患者治療后24h尿蛋白定量明顯減少，血白蛋白升高，且觀察組優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療12個月后，觀察組總有效17例，對照組總有效10例，兩組療效比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組5例發生不良反應，對照組8例發生不良反應，兩組不良反應發生率比較，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。結論 環孢素聯合糖皮質激素治療原發性FSGS的療效優于環磷酰胺聯合糖皮質激素，且不良反應少。

環孢素 局灶節段性腎小球硬化

原發性局灶節段性腎小球硬化（FSGS）是臨床常見的腎小球疾病，以大量蛋白尿為主要臨床表現，常伴有鏡下血尿、高血壓和腎功能不全，部分患者較快地進展至慢性腎衰竭。在中國，FSGS占終末期腎病（ESRD）的3.2%～5.8%［1］，在美國FSGS占20%，是兒童ESRD的第二大病因，僅次于泌尿系統畸形［2-3］。FSGS單用糖皮質激素治療效果較差，目前傾向于聯合使用激素及免疫抑制劑（如環磷酰胺、霉酚酸酯、環孢素及他克莫司等）。本研究對比觀察環孢素和環磷酰胺聯合糖皮質激素治療FSGS的臨床療效及不良反應。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇本院2010年1月至2013年12月收治并經腎穿刺活檢確診的表現為腎病綜合征的FSGS患者42例，其中男22例，女20例；年齡18～64歲。全部患者按隨機數字表法分為環孢素聯合糖皮質激素組（觀察組）與環磷酰胺聯合糖皮質激素組（對照組），每組各21例，所有患者均簽署知情同意書。兩組年齡、性別、肝腎功能、血脂、24h尿蛋白定量及病理類型等基礎資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。入選標準：（1）病理診斷為原發性FSGS。（2）符合腎病綜合征診斷：24h尿蛋白定量＞3.5g，血白蛋白＜30g/L。（3）接受潑尼松1mg/（kg·d）治療＞16周不能緩解或激素減量過程中復發。（4）血肌酐＜115μmol/l。排除標準：（1）繼發性FSGS。（2）重度感染、糖尿病、惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者及肝功能檢查轉氨酶異常。（3）妊娠或哺乳期婦女。（4）急性腎功能不全。

1.2方法 觀察組予以環孢素1.5～2.5mg/（kg·d），根據血藥濃度逐漸增加劑量，使血藥濃度維持在100～200μg/L。對照組環磷酰胺劑量0.8～1.0g/（次·月），治療時堿化尿液，總劑量≤150mg/kg。兩組同時口服潑尼松，初始劑量為0.5mg/（kg·d），早晨1次頓服，6～8周后開始減量，減5mg/周，減至10～20mg時維持。所有患者常規口服血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、抗血小板聚集藥物等。治療開始后每周隨訪，所有患者隨訪12個月，治療1、3、6、12個月后復查24h尿蛋白、血白蛋白、血肌酐、血尿素氮等。

1.3療效評估 療效標準：（1）完全緩解：治療后臨床癥狀消失，水腫消退，24h尿蛋白定量＜0.4g，血白蛋白＞35g/L。（2）部分緩解：治療后24h尿蛋白定量下降＞50%且＜3.5g，血白蛋白＞35g/L。（3）未緩解：治療后6個月未達到上述目標。（4）復發：部分或完全緩解3個月后，24h尿蛋白定量再次增加并＞3.5g。總有效包括完全緩解和部分緩解。

1.4統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用配對t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后各實驗室檢查指標比較 兩組治療1、3、6、12個月后24h尿蛋白均較治療前明顯下降，血白蛋白明顯升高，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前后血肌酐、血尿素氮組內和組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組患者治療前后相關臨床指標的變化（±s）

表1　兩組患者治療前后相關臨床指標的變化（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05

組別24h尿蛋白定量(g)血白蛋白(g/L)血尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)觀察組(21例)治療前3.89±2.5524.36±7.299.41±6.1196.4±37.2治療1個月3.12±2.72 *#29.96±6.36 *#9.58±5.8998.6±38.3治療3個月2.43±1.65*#31.98±5.89 *#9.23±6.4795.7±36.4治療6個月0.84±0.86 *#36.87±5.95 *#8.56±5.4895.4±35.6治療12個月0.68±0.36*#37.46±4.33 *#8.67±5.5792.5±32.6對照組(21例)治療前3.92±2.4625.87±6.569.51±5.9195.4±35.2治療1個月3.41±2.71*28.34±5.79 *9.32±5.0997.6±36.7治療3個月2.87±2.08 *29.97±5.01 *9.43±6.4798.3±34.6治療6個月1.65±0.91 *31.02±4.79 *8.76±5.4897.4±31.6治療12個月1.11±0.73 *32.41±5.13 *8.89±5.1794.5±32.5

2.2兩組療效比較 治療12個月后，觀察組完全緩解9例，部分緩解8例，無效4例，總有效17例；對照組完全緩解4例，部分緩解6例，無效11例，總有效10例。兩組療效比較差異有統計學意義（P＜0.05）。治療12個月時觀察組復發1例，對照組復發2例。

2.3兩組不良反應比較 觀察組5例發生不良反應，其中血壓升高1例，肝功能異常2例，1例出現多毛，肺部感染1例。對照組8例發生不良反應，其中白細胞下降2例，肝功能異常2例，消化道反應3例，月經紊亂1例。兩組不良反應發生率比較，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組均無因不良反應退出治療者。

3　討論

FSGS是可引起成人及兒童腎病綜合征的常見病理類型之一，國外報道5～10年后約20%～30%患者發展為ESRD［4］，國內報道中國成人原發性FSGS的5年腎存活率為83.8%［5］。臨床和實驗研究均認為足細胞功能部分或全部性破壞是FSGS起病和進展中的關鍵因素［6］。其發病與基因突變、免疫異常密切相關，近年來原發性FSGS發病率有逐年上升的趨勢。FSGS治療的目的是獲得蛋白尿的完全緩解和保護腎功能。FSGS單用糖皮質激素治療療效差，目前傾向于聯合使用激素及免疫抑制劑。

環孢素是一種強效、高選擇性的免疫抑制劑，其作用機制是抑制T淋巴輔助細胞CD4的活化及增殖，下調多種細胞因子的產生，尤其是阻斷T淋巴細胞產生IL-2，從而發揮免疫抑制作用；另外，環孢素還可通過穩定腎小球足細胞骨架結構的非免疫機制而降低蛋白尿［7］。多項臨床試驗均證實，環孢素治療激素依賴性及激素抵抗性FSGS有一定療效，有研究［8］發現激素抵抗者對其應答率為20%～70%，環孢素聯合小劑量糖皮質激素治療FSGS可有效延緩腎功能不全進展。KDIGO指南建議環孢素不僅可作為FSGS初始治療一線藥物，也可作為激素抵抗性或依賴性FSGS的治療藥物。本研究應用環孢素聯合糖皮質激素治療FSGS，同時與環磷酰胺聯合糖皮質激素進行比較，結果顯示環孢素聯合糖皮質激素在減少蛋白尿、升高血白蛋白方面的療效明顯優于環磷酰胺聯合糖皮質激素組，且不良反應較少。

本研究證實，環孢素聯合潑尼松治療原發性FSGS具有一定療效。但本研究病例數較少，觀察時間較短，其長期療效和安全性尚待大規模的前瞻性隨機對照研究證實。

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Objective To observe the efficacy and adverse effects of cyclosporine combined with glucocorticoid in treatment of focal segmental glomerularsclerosis. Methods 42 patients with focal segmental glomerularsclerosis were enrolled in this study.They were randomized into groups of cyclosporine combined with glucocorticoid therapy group（test group，21 cases）and cyclophosphamide combined with glucocorticoid therapy group（control group，21 cases）.The 24-hour urine protein，serum albumin，serum urea nitrogen，serum creatinine and other indicators of treatment were recorded and compared at the first month，the third month，the sixth month and the twelfth month. Adverse effects were recorded. Results Urine protein of the groups were significantly decreased（P＜0.05）compared with pre-treatment，and serum albumin levels were significantly higher than before treatment（P＜0.05），and the treatment group was better than the control group（P＜0.05）. The effective rate of the treatment group was higher than that of the control group（P＜0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group（P＜0.05）. Conclusion Our findings may suggest that cyclosporine combined with glucocorticoid is more effective and safer than cyclophosphamide combined with glucocorticoid in treatment of focal segmental glomerularsclerosis.

Cyclosporine Focal segmental glomerulosclerosis

201700 復旦大學附屬中山醫院青浦分院腎內科