甲狀腺功能與糖尿病患者血糖水平及胰島素抵抗的關系

吳桂林　龐力超

甲狀腺功能與糖尿病患者血糖水平及胰島素抵抗的關系

吳桂林龐力超

目的 分析2型糖尿病患者甲狀腺功能與血糖水平及胰島素抵抗的關系，探討甲狀腺功能在糖尿病發生發展中的可能作用。方法 納入2014年6月至2015年6月接受治療的首診、甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者80例為觀察組，同期健康體檢對象80例為對照組。檢測空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島素敏感性指數（ISI）。觀察組持續控制治療6個月，維持血糖水平正常，檢測其甲狀腺激素水平變化。結果 觀察組FPG、2hPG、FT3、FT4、HOMA-IR明顯高于對照組，ISI明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；FT3及FT4均與FPG、2hPG、HOMA-IR呈明顯正相關，與ISI呈明顯負相關，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月且維持血糖水平正常時，觀察組FT3、FT4均有明顯下降。結論 甲狀腺激素水平可有效評估甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者血糖水平，且FT3及FT4水平提升與胰島素抵抗有一定相關性，甲狀腺功能改變與2型糖尿發生與發展密切相關，能夠反映患者預后。

2型糖尿病 甲狀腺激素 胰島素抵抗 血糖

近年來，2型糖尿病的發病率呈明顯上升趨勢［1］，盡早探明其發生及發展機制，從源頭控制疾病，是目前臨床研究主要方向之一。既往已證實胰島素分泌不足是其發生的重要原因之一［2］，近期則有研究顯示其他激素，如甲狀腺激素也是葡萄糖穩態關鍵因素，其異常表現可能刺激糖尿病發生［3］。以此為基礎，本研究進一步探討了甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者，其甲狀腺功能與血糖水平及胰島素抵抗的關系，報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 納入2014年6月至2015年6月于本院接受治療的2型糖尿病患者為觀察組，納入標準：首診患者；參考世界衛生組織相關診斷及分型標準確診；甲狀腺功能正常，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）4～10pmol/L、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4） 10～31pmol/L、促甲狀腺激素（TSH）2～10mU/L；無垂體、下丘腦及其它內分泌疾病史；未合并重要臟器嚴重疾病；近期無感染及應激等可能影響甲狀腺功能癥狀；近3個月內未服用影響甲狀腺功能藥物；排除妊娠及哺乳患者。納入同期健康體檢對象為對照組，納入標準：近3個月內未服用影響甲狀腺功能藥物；排除妊娠及哺乳患者。觀察組共80例，男42例，女38例；年齡48～64歲，平均（53.6±5.4）歲；平均體質量指數（BMI）（24.3±4.1）kg/m2。對照組共80例，男44例、女36例；年齡47～67歲，平均（54.2±6.1）歲；平均BMI（25.1±4.3）kg/m2。兩組患者性別、年齡、BMI等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 （1）納入研究時，對所有對象檢測空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、空腹胰島素（FINS）、血清游離FT4、FT3及TSH：檢測前1d 17：00后禁食，次日行化學發光免疫法檢測FT4、FT3及TSH；行OGTT試驗檢測FPG及2hPG；以全自動生化免疫分析儀檢測FINS；計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）（FPG×FINS/22.5）及胰島素敏感性指數（ISI）［1/（FPG×FINS）］。主要儀器包括Advia Centaur XP 全自動化學發光免疫分析儀（西門子）、ROCHECobas 6000全自動生化免疫分析儀（羅氏），試劑為配套試劑。（2）觀察組所有對象接受標準化糖尿病治療，包括應用胰島素、強化鍛煉、控制飲食等，嚴格控制每日血糖，于治療6個月后檢測其FT3、FT4、TSH水平。

2　結果

2.1兩組血糖、甲狀腺激素及胰島素相關指標比較 見表1。

表1　兩組血糖、甲狀腺激素及胰島素相關指標比較（±s）

表1　兩組血糖、甲狀腺激素及胰島素相關指標比較（±s）

指標觀察組（80例）對照組（80例）t值P值FPG（mmol/L）9.2±1.75.8±0.915.810＜0.001 2hPG（mmol/L）13.8±1.310.4±0.819.923＜0.001 TSH（mU/L）2.4±0.62.5±0.5-1.145＞0.05 FT3（pmol/L）4.7±0.33.8±0.416.100＜0.001 FT4（pmol/L）17.3±1.514.6±0.814.206＜0.001 HOMA-IR2.1±0.21.2±0.322.326＜0.001 ISI（log轉換）-3.9±0.3-3.2±0.314.757＜0.001

2.2甲狀腺激素水平與血糖水平及胰島素抵抗相關性 以甲狀腺激素水平為自變量、血糖水平及胰島素抵抗指標為因變量，對上述160例對象行Pearson相關性分析，結果顯示TSH與血糖水平及胰島素抵抗無明顯相關性（P＞0.05），FT3及FT4均與FPG、2hPG、HOMA-IR呈明顯正相關，與ISI呈明顯負相關，上述相關性均有統計學意義（P＜0.05）。

2.3觀察組治療前后甲狀腺激素水平比較 見表2。

表2　觀察組治療前后甲狀腺激素水平比較（±s）

表2　觀察組治療前后甲狀腺激素水平比較（±s）

指標治療前治療后t值P值TSH（mU/L）2.4±0.62.8±0.5-4.581＜0.001 FT3（pmol/L）4.7±0.34.0±0.69.333＜0.001 FT4（pmol/L）17.3±1.515.8±1.17.213＜0.001

3　討論

糖尿病與甲狀腺功能異常均為常見內分泌系統疾病，其中2型糖尿病的主要特征包括胰島β細胞功能受損及胰島素抵抗，均可能影響甲狀腺素的合成及分泌［4］。已有大量研究證實糖尿病患者更易出現甲狀腺功能異常［5］，主要表現為甲狀腺功能減退，這可能是因為糖尿病可引發代謝紊亂，進而通過免疫學途徑、細胞因子途徑或下丘腦-垂體-甲狀腺軸途徑影響甲狀腺激素的分泌。亦有部分研究顯示甲狀腺激素異?？梢宰鳛椴∫颍瑓⑴c糖尿病的發生及發展，并影響患者預后［6］。但既往研究多重點探討了合并甲狀腺激素異常的糖尿病患者的臨床特征，本資料則探討了甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者的臨床特征，具有一定補充意義。

本資料顯示，患者血糖水平越高，FT3、FT4越高，但血糖與TSH水平并無明顯相關性。說明患者FT4轉化不足，機制可能包括：（1）5'-脫碘酶水平降低，導致FT4難以充分轉化為FT3。（2）患者的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1及-6水平升高，TSH的釋放及甲狀腺內過氧化酶mRNA合成受到抑制，亦可影響5'-脫碘酶活性。（3）糖尿病所致代謝紊亂及胰島素抵抗，均可抑制5'-脫碘酶活性。FT4轉化不足，因此其水平必然升高。但值得注意的是，FT3水平并未因此而降低，與既往部分研究不一致［7］，可能與糖尿病患者病情程度有關，本資料納入患者均為糖尿病早期，病情尚不嚴重，提示在糖尿病早期，即使FT4轉化不足，但過量的FT4中仍有大量轉化為FT3，補償了轉化不足導致的FT3水平下降，表明在胰島素抵抗的早期發展中，甲狀腺激素水平可能具有重要意義。

本資料表明在糖尿病早期，患者尚未表現出明確的甲狀腺功能受損時，血清FT3、FT4水平即明顯升高，且該變化與HOMA-IR的升高及ISI降低存在一致性，說明甲狀腺功能能夠反映胰島素抵抗的發生及發展。甲狀腺激素能夠拮抗胰島素的生理功能，進而抑制肝內葡萄糖的產生及肌肉對葡萄糖的攝取［8］，從而使血糖水平更難控制，故可推測在生理范圍內略微提升甲狀腺激素水平，達到亞臨床甲狀腺功能亢進，能夠誘導出現胰島素抵抗。推測甲狀腺激素在某個范圍內，患者對胰島素具有最優的敏感性，偏離此范圍即可能出現胰島素抵抗。

觀察組患者，經有效治療控制血糖后，其FT3、FT4呈下降趨勢，而TSH呈上升趨勢，提示檢測甲狀腺激素有助于反映患者預后，也表明甲狀腺激素水平的變化與糖尿病病情的變化呈一致性，在臨床治療中關注并糾正甲狀腺激素異常分泌，有助于提升療效。

可見，對早期糖尿病患者，即使未表現出明顯的甲狀腺功能異常，但FT3、FT4水平同時上升時，仍顯示可能已出現胰島素抵抗，且FT3、FT4均與HOMA-IR呈正相關，與ISI呈負相關，表明甲狀腺激素可能參與促進了此類患者胰島素抵抗的發展。在患者病情得到有效控制后，甲狀腺激素水平也發生明顯變化，故能夠通過甲狀腺激素水平預測患者預后。但考慮到本資料樣本量較少，難以全面反映甲狀腺功能與胰島素抵抗的因果關系，尚待進一步研究補充。

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2.2臨床表現 58例患者中有頭痛癥狀52例，程度不同，并呈進行性加重，其中以頭痛為唯一臨床表現的患者13例，有惡心、嘔吐癥狀的患者20例，意識不清7例，視物模糊6例，抽搐8例，肢體乏力7例，發熱3例，癲癇1例，記憶下降1例，吞咽困難1例。

2.3腦脊液檢查 58例患者中40例患者行腰穿檢查，余18例患者由于拒絕或明確診斷后未行此檢查。腦脊液初測壓力≥300mmH2O 16例，180～300mmH2O 15例，正常9例。5例蛋白增高，1例細胞數增高，其余均未見明顯蛋白、細胞數增高，腦脊液生化檢查無明顯改變。

2.4影像學檢查 58例患者均進行了頭顱CT平掃檢查，顯示高密度條索狀影8例，低密度、出血、血腫19例，其余30例無陽性發現。7例患者進行了CT增強掃描，1例表現為充盈缺損，2例表現血腫，其余4例無陽性發現。40例患者進行了頭顱磁共振平掃及增強檢查，4例無陽性發現，8例表現為血流信號減少或消失，余28例多表現為出血梗塞血栓形成，性質難定。45例患者進行了磁共振靜脈血管造影（MRV）檢查，有不同程度的靜脈竇病變，表現為受累靜脈竇顯示不清或不顯影，充盈缺損，見圖1。其中5例患者僅累及1處靜脈竇，分別為2例上矢狀竇，2例乙狀竇，1例橫竇。其余40例患者均累及≥2處靜脈竇，累及橫竇35例，乙狀竇32例，上矢狀竇26例，竇匯11例，直竇7例，下矢狀竇6例。有4例診斷不明確患者行數字減影血管造影檢查（DSA）后明確診斷。

2.5治療 所有患者入院后57例患者予以低分子肝素抗凝5000IU，2次/d，皮下注射，療程8～14d后改華法林或阿司匹林口服，1例患者拒絕抗凝僅予以阿司匹林抗血小板聚集。8例同時予以尿激酶溶栓，28例采用脫水降顱壓治療（甘露醇、甘油果糖或利尿劑），6例予以抗感染治療，12例輔以改善循環治療，2例予以抗癲癇治療，同時予以抑酸護胃、補液等治療。經過治療后，51例患者好轉出院，6例患者由于病情較重放棄治療或轉院治療，1例因病情進展快導致死亡。

3　討論

圖1　頭顱MRI（患者，女，27歲，因“頭痛4d”入院。：右側橫竇及上矢狀竇內見大片長T2、短T1異常信號，邊界清楚。治療前：頭顱MRV提示右側橫竇及上矢狀竇廣泛充盈缺損，顯示不清。治療后：頭顱MRV提示右側橫竇、乙狀竇、上矢狀竇形態尚可，內似見點狀、條狀低信號，余下矢狀竇、大腦內靜脈、大靜脈、直竇、竇匯顯影清，未見充盈缺損，左側橫竇、乙狀竇引流無殊。）

CVST是臨床上比較少見的特殊的腦靜脈系統疾病，多見于青壯年女性，以20～35歲多見［2］，國外有資料報道本病男女發病率比為1：3.3［3］。本資料中男女比例為1.23：1，男女年齡分布范圍大，男性病例人數多于女性病例，與以往數據不同，發病率增加，可見男性發病誘因如感染、腦外傷、全身消耗性疾病等增加。

CVST起病形式，急性、亞急性、慢性均可見［4］，本次統計中以急性、亞急性起病較多，慢性起病較少。CVST存在多種誘因，主要可以分為感染性因素和非感染性因素，感染性因素均繼發于感染病灶，如中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、蝶竇篩竇炎癥、顏面部癤癰、全身性感染敗血癥等。非感染性因素則包括全身衰竭、脫水、慢性消耗性疾患，腦外傷，妊娠及產褥期，血液病，自身免疫性疾病，長期口服避孕藥，惡性腫瘤等。這些病因主要是導致靜脈血流滯緩、靜脈管壁受損、血

液成分改變、纖溶酶活性減低、血液高凝狀態等。近年來，感染性因素的發病率有所下降，占8%左右，主要病因是由非感染性因素引起［5］。盡管現今已有較多已知誘因，但仍有17%～27%的患者病因不明［6］。本組病例中由感染因素引起的占12%，非感染因素引起的占62%，無明顯誘因的病例占26%。在病因未明確的情況下，有學者假設患者頸靜脈壁結構異常，可能影響腦靜脈血流量，血液流動異常，最終導致CVST。也可由遺傳風險因子如蛋白質C的不足、抗凝血酶Ⅲ因子突變、同型半胱氨酸代謝酶異常、凝血酶原基因突變等導致。

由于CVST的部位不同、血栓狀態不同導致臨床表現多種多樣，無特異性。血栓形成導致靜脈回流受阻，顱內壓增高，出現頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫，腰椎穿刺測得腦脊液壓力顯著升高。血液瘀滯還會導致腦組織水腫缺血梗死，根據腦組織受損的部位不同，可表現為局限性或者全面性的癲癇發作，也可表現為失語、偏盲、偏癱、昏迷、局灶性神經功能缺失和神智改變等。其中，頭痛是最常見的臨床表現，有時候甚至可以是唯一的表現，其發生率為75%～95%［7］。本組病例中90%的患者伴有頭痛，程度不同，34%的患者有惡心嘔吐，12%的患者發生意識改變，1.7%的患者發生癲癇。而僅以頭疼為臨床表現的占22%。由于顱內高壓導致腰椎穿刺腦脊液壓力升高，蛋白和細胞大多正常，本組病例中腦脊液壓力升高的占37.5%，壓力顯著升高的占40%，僅22.5%的患者腦脊液壓力正常。因此，以顱高壓為主要癥狀，難以找到病因的頭痛，尤其是伴有癲癇、意識改變、局灶性神經功能缺失的癥狀，在排除顱內占位病變、偏頭痛、伴發神經系統功能受損的疾病、炎癥等，應考慮患該病的可能。

影像學檢查是目前確診CVST的主要手段，一般患者常規進行CT檢查，是重要的初始檢查。CVST在頭顱CT上可表現為直接和間接征象兩種。直接征象有“條索征”、“高密度三角征”，條索征是由血管內的高密度血栓影形成，可在20%～25%的病例中見到［8］。在CT增強掃描時，還可出現“空三角征”，是靜脈竇本身橫斷面產生的充盈缺損征象，表現為竇壁及其周圍呈現出高密度而管腔內的血栓呈現低密度的“空心三角形”影像，常見于上矢狀竇后部的血栓，這是CVST的典型表現。雖然直接征象診斷的特異性比較高，但在CVST患者中CT檢查中的陽性率卻＜30%。CT檢查的間接征象可以表現為腦實質出血性梗死、靜脈性梗死、局限性彌漫性腦水腫、蛛網膜下腔出血、硬腦膜強化、丘腦低密度影等。本組58例病例中顯示高密度條索狀影的占13.8%，做增強CT的7例病例中僅1例（14.3%）出現空三角征，表現為間接征象的病例占32.8%，其余51.7%的病例CT無陽性發現，假陰性率較高，因此僅依據CT影像學表現難以直接對CVST做出明確診斷，需要進一步進行磁共振檢查。

CVST的MRI表現根據血栓形成的時間變化而不同，可分為急性期（血栓形成＜1周），T1WI為中等信號，T2WI則為低信號；亞急性期（血栓形成l～2周），T1WI為高信號，T2WI為高信號；慢性期（血栓形成＞2周），MRI的T1WI可為不一致的低信號或等信號，T2WI可為高信號或等信號。因此，出現T2WI的低信號是急性期的重要標志，而在亞急性期發現T1WI和T2WI均為高信號則是亞急性期CVST診斷的重要依據。MRI的影像學表現分為直接和間接征象。直接征象表現為靜脈竇內血流信號缺失的低血流信號，靜脈竇顯影不清或者閉塞，間接征象則表現為靜脈回流障礙，靜脈性腦梗死、腦出血、腦水腫、病變遠端側支循環形成等。本組病例中40例做MRI檢查，其中8例出現直接征象占20%，出現間接征象的占70%，無陽性表現的占10%。在MRI基礎上可進行低場強磁共振腦靜脈竇血管成像（MRV）檢查，MRV表現靜脈竇血流信號缺失，晚期可表現側支循環形成等。MRV檢查可以直觀、立體地顯示腦靜脈竇的結構。MRI增強掃描以及MRA檢查對CVST診斷敏感性高達100%。文獻資料顯示最易受累的是橫竇，其次是上矢狀竇和直竇，約有1/3的患者有≥2個靜脈竇可同時受累［9］。本組病例有45例進行了MRV檢查，累及最多的是橫竇，占78%，其次為乙狀竇、上矢狀竇，而單一靜脈竇受累的病例僅占11%。有4例診斷不明確患者又進行了DSA檢查，DSA可表現為受損靜脈竇不顯影、狹窄、側支循環增多、靜脈排空延遲、靜脈迂曲擴張等。DSA是目前診斷CVST的金標準，可準確計算出受損靜脈的狹窄部位、程度、范圍等，也可以了解側支循環情況、血供情況，但DSA屬于有創性檢查，因此，在臨床實踐中，一般通過CT、MRI、MRV等檢查來確定診斷，無法診斷且經過患者同意的情況下可以選擇DSA。

在治療上，抗凝治療仍然是CVST的首選治療，對無抗凝禁忌的患者應盡可能早的進行抗凝，促進血栓溶解，防止血栓擴展，常選用低分子肝素皮下注射，持續1～4周后可改為華法林抗凝。抗凝治療外，應采取綜合治療，包括針對病因治療、對癥支持治療、降顱壓、溶栓等治療、干預危險因素等，必要時多學科處理。近年來發展的血管內介入治療已成為有效手段，聯合動脈溶栓治療能促進血栓溶解，降低顱內壓，改善預后。

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Objective To analyze the relationship between thyroid function and blood glucose level and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus，and to explore the possible role of thyroid function in the development of diabetes. Methods 80 type 2 diabetic patients with normal thyroid function treated in our hospital from June 2014 to June 2015 were selected as the observation group，and another 80 cases of the health examination people at the same period were selected as the control group. The fasting blood glucose（FPG），postprandial 2H blood glucose（2hPG），free tetraiodothyronine（FT4），free triiodothyronine（FT3），thyroid stimulating hormone（TSH），and insulin resistance index（HOMA-IR）and insulin sensitivity index（ISI）were detected and calculated. After six months of continuous treatment，the blood glucose levels remained normal in the observation group and the changes of thyroid hormone levels were detected. Results The indexes of 2hPG，FT3，FT4，HOMA-IR and FPG in the observation group were significantly higher than those in the control group，and the index of ISI was significantly lower than that in the control group. The differences above were significant（P＜0.05）. The indexes of FT3 and FT4 were significantly positively correlated with the indexes of FPG，2hPG，HOMA-IR，but the index of ISI was significantly negative correlation. The correlation above was significant（P＜0.05）. The observation group The indexes of FT4 and FT3 in the observation group were significantly decreased after 6 months of treatment and maintenance of blood glucose level. Conclusions Thyroid hormone levels can effectively assess the level of blood glucose in patients with type2 diabetes but with normal thyroid function，and the levels of FT3 and FT4 are related to insulin resistance. The changes of thyroid function may be closely related to the occurrence and development of type2 diabetes.

Type 2diabetes mellitus Thyroid hormone Insulin resistance Blood glucose

524043 廣東省湛江市第一中醫醫院內分泌科

1.3統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，偏態分布變量行自然對數轉換正態化，組間比較行t檢驗，相關性分析采用Pearson檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。