華蟾素注射液門靜脈灌注聯合TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓的療效及安全性評價

陳挺松,羅 明,李淑英3,吳孝雄,張遂亮

(1. 同濟大學附屬楊浦中心醫院 中醫科,上海,200090;2. 第二軍醫大學東方肝膽外科醫院 中西醫結合科,上海,200090;3. 第二軍醫大學附屬長海醫院 康復醫學科,上海,200433; 4. 上海市第七人民醫院 介入科,上海,200137)

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華蟾素注射液門靜脈灌注聯合TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓的療效及安全性評價

陳挺松1,羅 明2,李淑英3,吳孝雄1,張遂亮4

(1. 同濟大學附屬楊浦中心醫院 中醫科,上海,200090;2. 第二軍醫大學東方肝膽外科醫院 中西醫結合科,上海,200090;3. 第二軍醫大學附屬長海醫院 康復醫學科,上海,200433; 4. 上海市第七人民醫院 介入科,上海,200137)

目的 探討經門靜脈灌注華蟾素注射液聯合經導管動脈內栓塞化療(TACE)治療肝癌合并門靜脈癌栓患者的療效及安全性。方法 將確診且不能經手術治療的肝癌合并門靜脈癌栓患者66例分組方法分為對照組(n=32)與觀察組(n=34)，對照組采用TACE治療，觀察組在對照組基礎上采用華蟾素門靜脈持續灌注治療，隨訪2組的生存情況及預后。結果 觀察組的中位生存期為6.5個月，半年生存率為61.76%(21/34),1年生存率為34.38%(11/32); 對照組中位生存期為4.5個月，半年生存率為11.76%(4/34),1年生存率為6.25%(2/32),2組差異有統計學意義(P<0.05)。多因素分析顯示有無華蟾素門靜脈灌注、癌栓分型及腫瘤大小是影響肝癌并門靜脈癌栓患者生存期的獨立危險因素。2組的不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。結論 華蟾素注射液門靜脈灌注聯合TACE治療在不增加不良反應的基礎上生存期更長。

原發性肝癌; 華蟾素; 門靜脈灌注; 經導管動脈內栓塞化療; 生存期; 不良反應

原發性肝癌合并門靜脈癌栓(PVTT)是肝癌的嚴重并發癥,12.5%～39.7%肝癌患者合并門靜脈受侵[1]。PVTT一旦形成即阻斷腸道血液回流，加重門靜脈高壓，引發消化道大出血，出現頑固性腹腔積液，導致肝功能衰竭。門靜脈主干及其主要分支癌栓患者的自然生存時間僅3個月[2]。肝癌合并門靜脈癌栓屬于肝癌晚期，多數無法行手術切除。目前臨床對于肝功能尚可患者多采用經導管肝動脈栓塞化療(TACE),而單純TACE治療進行多次后癌細胞依然殘存，遠期療效差，因此需研究開發新的治療方案。本研究采用華蟾素注射液門靜脈灌注聯合TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年7月—2014年7月經影像學檢查和術后病理學檢查確診的肝癌合并門靜脈癌栓患者66例為研究對象，隨機分為對照組(n=32)與觀察組(n=34)。入組標準: ① 門靜脈癌栓為Ⅰ～Ⅲ型; ② 年齡18～75周歲; ③ 肝功能Child-Pugh分級為A或B級; ④ 單個瘤體1.3～11.3 cm。入組患者中男57例，女9例；平均年齡(53.10±9.02)歲；癌栓分型Ⅰ型28例,Ⅱ型29例,Ⅲ型9例; Child-Pugh分級A級46例,B級20例；既往有乙肝病史的患者54例，肝硬化患者45例。2組在性別、年齡及肝臟功能Child-pugh分級等一般資料方面比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組采用TACE治療。具體方法如下：采用Seldinger技術，經股動脈穿刺插管，選擇肝固有動脈或左、右肝動脈注入5-氟尿嘧啶(5-FU)750～1 000 mg,順鉑(DDP)40～60 mg，絲裂霉素(MMC)10 mg,阿霉素(THP)50～60 mg; 栓塞劑為超液化碘化油和明膠海綿條，碘化油用量為5～30 mL與MMC或THP混合乳化后完全注入。藥物及碘油劑量根據患者腫瘤大小、數量、肝動脈以及腫瘤內碘油充填情況而定。

治療組在TACE基礎上，給予門靜脈持續灌注華蟾素注射液治療。具體方法如下：將華蟾素注射液150 mL與5%葡萄糖注射液125 mL混合均勻后，一次性注入容量為275 mL的自控型輸液微泵中。患者臥位，在B超引導下充分顯示門靜脈主干或矢狀部，穿刺針經皮肝穿刺至門靜脈內，導絲沿穿刺針送至門靜脈內，穿刺針退出后沿導絲置入一次性中心靜脈導管，確保導管置入門靜脈中，退導絲，導管回血暢后末端連接一次性自控型輸液微泵，表皮縫線固定導管，以2 mL/h勻速持續泵入藥物。

1.3 評價指標

療效評價：觀察2組患者的中位生存期、半年生存率及1年生存率。每個月復查2組胸片，肝臟增強CT或增強MRI,按照實體瘤治療療效評價標準(RECIST)[3]評估腫瘤情況。檢測2組血清白蛋白(ALB)、血清膽紅素(TB)、谷草轉氨酶(ALT)、谷丙轉氨酶(AST)、血小板(PLT)、血清甲胎蛋白(AFP)水平。觀察2組治療后高熱、嘔吐等不良反應的發生情況。

1.4 統計學分析

采用SAS統計軟件，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，分類資料以頻數表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義；應用生存分析Kaplan-Meier法比較2組的生存期。

2 結 果

2.1 2組總體生存情況比較

圖1 2組生存期曲線

觀察組中位生存期為6.5個月，半年生存率為61.76%(21/34),1年生存率為34.38%(11/32); 對照組中位生存期為4.5個月，半年生存率為11.76%(4/34),1年生存率為6.25%(2/32); 2組差異顯著(P<0.05)。見圖1。

2.2 生存期單因素、多因素分析

單因素分析結果顯示，生存期與Child-Pugh分級、AFP水平、腫瘤大小、癌栓分型及有無華蟾素門靜脈灌注有關。將單因素回歸分析中有統計學意義(P<0.05)的變量作為自變量，進行多因素非條件Logistic 回歸分析可見，有癌栓分型、腫瘤大小及無華蟾素門靜脈灌注是影響肝癌并門靜脈癌栓患者預后的獨立危險因素。

2.3 2組不良反應情況比較

治療后的不良反應主要包括高熱、嘔吐、腹痛等，2組各不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組不良反應情況比較[n(%)]

3 討 論

肝癌患者90%～95%血供來自肝動脈，腫瘤中心以肝動脈供血為主，而腫瘤周邊及纖維包膜上、包膜外浸潤的癌組織以門靜脈供血為主，這些部位腫瘤生長最為活躍[4-5]。肝血管不與肝動脈直接相通，而是與瘤體末梢門靜脈和肝竇相通，從肝動脈灌注的藥物經吻合支先到達門靜脈后再進入腫瘤組織，門靜脈壓力遠低于肝動脈，血供不能深入到腫瘤中心。行TACE后，肝動脈被栓塞，門靜脈血可通過吻合支成為腫瘤的主要血供，這正是行TACE后腫瘤難以完全壞死的原因[4,6-7]。當前，肝動脈與門靜脈雙重化療栓塞的肝血管介入治療是腫瘤非手術療法及術后預防腫瘤復發、轉移的重要研究方向之一[8-10],有研究[11]表明其療效優于單純的TACE治療。目前用于門靜脈化療的西藥不良反應多，多數患者不能耐受長時間的化療。華蟾素是中華大蟾蜍皮的水溶性制劑，主要活性成分是蟾蜍二烯羥酸內酯[13]，具有清熱解毒，利水消腫，化瘀潰堅等作用[14]。《神農本草經》記載：“蛾蟆，味辛、寒，主邪氣，破瘕堅血，癰腫，陰瘡，服之不患熱病”。現代研究[15-16]認為，華蟾素通過抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤血管形成及增強機體免疫力等機制產生抗腫瘤作用[17-19]。

本研究中，華蟾素注射液門靜脈灌注聯合TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓，結果顯示觀察組中位生存期、半年生存率及1年生存率均明顯優于對照組(P<0.05)。單多因素分析顯示，影響肝癌并門靜脈癌栓患者生存期的獨立危險因素有無華蟾素門靜脈灌注、癌栓分型及腫瘤大小。2種治療方法的不良反應發生率無明顯差異(P>0.05)。可見華蟾素注射液門靜脈持續灌注聯合TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓安全可耐受。

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Clinical efficacy and safety of portal perfusion of cinobufacini injection combined with TACE in treatment of liver cancer patients complicated with portal vein tumor thrombus

CHEN Tingsong1,LUO Ming2,LI Shuying3,WU Xiaoxiong1,ZHANG Suiliang4

(1.DepartmentofTCM,YangpuHospital,TongjiUniversity,Shanghai,200090; 2.DepartmentofIntegratedChineseandWesternMedicines,EasternHospitalofHepatobiliarySurgery,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai,200090; 3.DepartmentofTCMRehabilitation,ShanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai,200433; 4.DepartmentofInvasiveTechnology,ShanghaiSeventhPeople′sHospital,Shanghai,200137)

Objective To explore the clinical efficacy and safety of portal perfusion of cinobufacini injection combined with transhepatic arterial chemoembolization (TACE) in treatment of liver cancer patients complicated with portal vein tumor thrombus (PVTT). Methods A total of 66 patients diagnosed as liver cancer complicated with PVTT were randomly divided into control group (n=32) and observation group (n=34). Control group was treated with TACE,on which basis observation group was added with persistent portal perfusion of cinobufacini injection. Survival conditions and prognosis were followed up in both groups. Results In observation group and control group,the median survival time were 6.50 and 4.50 months,the half-year survival rates were 61.76% (21/34) and 11.76% (4/34),and the 1-year survival rates were 34.38% (11/32) and 6.25% (2/32),and there were significant differences between two groups (P<0.05). Multivariate analysis showed that whether there was portal perfusion of cinobufacini injection,the types of tumor thrombus,and tumor size were the independent risk factors for the survival time of patients with liver cancer complicated with PVTT. There was no significant difference between two groups in adverse reactions (P>0.05). Conclusion Portal perfusion of cinobufacini injection combined with TACE can prolong the survival time of patients with liver cancer complicated with PVTT without increasing the adverse reactions.

primary liver cancer; cinobufacini; survival time; portal perfusion; chemoembolization; adverse reaction

2016-04-09

上海市衛生局青年科研項目(20124Y030); 上海市中醫藥事業發展三年行動計劃(重大研究)(ZYSNXD-CC-ZDYJ025)

張遂亮,E-mail: 18321013212@163.com

R 735.7

A

1672-2353(2016)21-031-03

10.7619/jcmp.201621010