惡性腫瘤相關噬血細胞綜合征的研究新進展*

周玉蘭 張榮艷 李菲

·國家基金研究進展綜述·

惡性腫瘤相關噬血細胞綜合征的研究新進展*

周玉蘭 張榮艷 李菲

噬血細胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）是由感染、風濕免疫和惡性腫瘤等多種致病因素引發(fā)的高炎癥反應綜合征。其中惡性腫瘤相關的噬血細胞綜合征（malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，MAHS）起病兇險、誤診率和死亡率均較高，之前對其診斷和治療尚未達成共識。為了更好地指導臨床，2015年國際組織細胞協會（HLH）對MAHS的認識達成專家共識。本文將結合近些年MAHS的研究進展和2015年MAHS專家共識做一綜述。

惡性腫瘤 噬血細胞綜合征 診斷 治療

噬血細胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）是由多種潛在病變引起細胞毒T細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的過度活化，產生細胞因子風暴，引起多器官高炎癥反應和組織損傷的臨床綜合征。臨床上以發(fā)熱、肝脾腫大等癥狀以及一系列實驗室指標異常（如血細胞減少、鐵蛋白升高和可溶性CD25升高等）為主要特征。根據病因不同，HLH可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性HLH為常染色體隱性遺傳性疾病，具有明確的分子生物學病變，目前噬血相關的基因缺陷已更新至12種［1］；繼發(fā)性HLH可由惡性腫瘤、感染、自身免疫性疾病、藥物和器官移植等因素引起，其中惡性腫瘤相關的噬血細胞綜合征（malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，MAHS）起病兇險、誤診率和死亡率非常高，為了提高對該病的認識，有利于指導臨床診斷和治療，2015年國際組織協會HLH小組就該病達成了專家共識，本文將結合近年來MAHS的研究進展和專家共識作一綜述。

1 流行病學特征和病因

MAHS發(fā)病率相對較低，目前尚無確切的流行病學調查資料。瑞典單中心研究曾報道MAHS年發(fā)病率約為3.6/100萬，可發(fā)生在各個年齡段，成人較多見，兒童和青少年MAHS的比例較低，發(fā)生率約為8.4%［2-3］。日本一項研究也提示隨著年齡的增大，腫瘤相關的HLH發(fā)病率越高，該研究調查了799名HLH患者，68%的患者年齡≥60歲，26%年齡在30～59歲，6%發(fā)生在15～29歲，無14歲以下兒童發(fā)生MAHS［4］。淋巴瘤是導致MAHS的主要病因，一項大樣本研究總結2 197例成人HLH患者的數據，MAHS占成人HLH的48%，93.7%為血液惡性腫瘤所致，其中T細胞或NK細胞淋巴瘤占35%，B細胞淋巴瘤占32%，其他血液腫瘤占14%，白血病和霍奇金淋巴瘤各占6%，實體瘤和其他腫瘤各占3%［5］。Machaczka等［2］單中心研究資料顯示在B和T細胞淋巴瘤患者中，MAHS的發(fā)病率能達到20%。在T細胞腫瘤中，以外周T細胞淋巴瘤、原發(fā)性皮膚γδT細胞淋巴瘤、

間變性大細胞淋巴瘤和淋巴母細胞淋巴瘤較為多見［6］。而B細胞淋巴瘤中，以彌漫大B細胞淋巴瘤最常見，B-前體急性淋巴細胞白血病也有散在報道［7］。

隨著對MAHS認識的提高，發(fā)生在兒童和青少年的MAHS也不容忽視。兒童繼發(fā)性HLH的病因分布譜與成人相似，也以血液腫瘤特別是淋巴瘤為主。一項研究分析23例兒童繼發(fā)性HLH，有17例（74%）的患者為淋巴瘤相關的噬血細胞綜合征（lymphomaassociated hemophagocytic syndrome，LAHS），其余病因為急性單核細胞白血病、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、系統性紅斑狼瘡、糖尿病和不明原因。另一項回顧性研究分析52例繼發(fā)性HLH兒童患者，約50%的患者為MAHS，其中60%為T細胞淋巴瘤，其余為急性白血病、MDS、朗格漢斯組織細胞增生癥和組織細胞肉瘤等［8］。其他引發(fā)HLH的腫瘤還包括EBV-相關的T/NK-細胞淋巴增殖性疾病、多中心Castleman病、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤和生殖細胞腫瘤等［9-14］。

2 分類

MAHS分為兩類：1）發(fā)生在腫瘤的起病和復發(fā)階段，稱之為腫瘤誘發(fā)的HLH，腫瘤本身或病毒感染（如EB病毒和CMV病毒）是主要的誘發(fā)因素；2）發(fā)生在腫瘤化療期間，多見于白血病和淋巴瘤治療中，可以是誘導、鞏固甚至維持階段，化療引發(fā)的免疫抑制和繼發(fā)感染（病毒、侵襲性真菌或細菌）是主要誘因，稱為化療相關的HLH。Delavigne等［15］回顧性分析343例急性髓系白血病患者，9.3%的患者在接受治療期間出現發(fā)熱、血清鐵蛋白升高，骨髓中出現噬血現象、肝腎損害、血細胞減少等，這些患者合并HLH通常預示著誘導治療的失敗和短期生存。在臨床中，腫瘤和感染因素往往共存導致難以區(qū)分HLH是腫瘤本身還是化療后感染所致。

3 發(fā)病機制

MAHS發(fā)生機制尚不十分明確，腫瘤誘發(fā)的HLH和化療相關的HLH發(fā)病機制有所不同，腫瘤誘發(fā)的HLH可能與惡性腫瘤細胞自身分泌細胞因子、腫瘤浸潤轉移和病毒感染有關。而化療相關的HLH則由腫瘤化療后免疫缺陷繼發(fā)病原體，如病毒、細菌、真菌等感染有關。機體清除感染及腫瘤監(jiān)測的主要途徑是通過NK細胞和細胞毒T細胞介導的顆粒-胞吐途徑的溶細胞作用，此過程任一環(huán)節(jié)的異常都會導致病原體或衰老、死亡組織細胞所形成的自身抗原難以被免疫系統清除，從而持續(xù)刺激免疫系統，使細胞毒T細胞大量活化增殖，活化的T細胞刺激單核巨噬細胞活化，從而使單核巨噬細胞吞噬功能增強，分泌大量細胞因子如IL-18、IL-10、IL-12、TNF-α等［16］，或腫瘤細胞自身分泌細胞因子（如淋巴瘤細胞系分泌干擾素-γ和IL-6），這些細胞因子可進一步正反饋激活細胞毒T細胞和單核巨噬細胞，分泌更大量的細胞因子，造成惡性循環(huán)，最終因過量細胞因子的釋放引起細胞因子風暴，導致組織細胞的損傷和HLH的發(fā)生。

4 臨床表現

除了惡性腫瘤本身的癥狀外，MAHS臨床表現與其他繼發(fā)性HLH大致相同，主要表現為發(fā)熱、肝脾腫大、淺表淋巴結腫大、黃疸、腎功能損害、皮膚瘀點瘀斑等；實驗室檢查可發(fā)現血細胞減少，自然殺傷細胞活性降低或缺如，鐵蛋白、sCD25、甘油三酯升高，纖維蛋白原降低以及骨髓或其他組織中發(fā)現噬血現象等。包維鶯等［17］比較30例伴HLH和50例不伴HLH的T細胞淋巴瘤患者的臨床特點，合并HLH的患者高熱、脾腫大、血細胞減少、骨髓噬血現象、低纖維蛋白血癥、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）和甘油三酯升高和臟器損害的發(fā)生率明顯更高，但淺表淋巴結腫大的發(fā)生率卻類似，大部分患者起病時往往合并病毒、細菌或真菌感染，癥狀交互重疊，加上腫瘤證據不明顯時容易導致誤診和漏診。

5 診斷

目前尚無通用的MAHS診斷標準，其診斷仍沿用HLH-2004治療指南的診斷標準，首先根據組織及器官活檢、免疫組織化學染色明確惡性腫瘤類型，同時需符合以下8項指標中的5項［18］：1）發(fā)熱：持續(xù)＞1周，體溫≥38.5℃；2）脾大（肋下≥3 cm）；3）血細胞減少（累及外周血2系或3系）：Hb＜90 g/L（嬰兒Hb＜100 g/L），PLT＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；4）高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥，甘油三酯＞3 mmol/L，或高于同年齡的3個標準差，纖維蛋白原＜1.5 g/L或低于同年齡的3個標準差；5）骨髓、肝、脾或淋巴結中發(fā)現噬血現象；6）自然殺傷細胞活性降低或缺如；7）鐵蛋白＞500 μg/L；8）血漿sCD25升高＞2 400 U/mL。既往研究將骨髓或其他組織中出現噬血現象作為金標準，但目前發(fā)現在HLH發(fā)病初始，往往無噬血現象，需經反復穿刺才有可能發(fā)現。由于HLH-2004治療指南的診斷標準主要依據兒科專家意見及小兒數據制定，以此作為成人HLH的診斷標準存在一定弊端，近年一些學者對診斷標準提出一些修改建議，如診斷成人LAHS除了符合HLH-2004治療指南診斷標準外，建議加入LDH及D-二聚體這兩項指標。2014年Fardet等［19］對312例患者進行研究，制定HLH評分系統，評分指標與HLH-2004治療指南類似，包括：體溫、脾臟大小、血細胞數、鐵蛋白值、sCD25水平、LDH值及對治療的反

應等，但目前這些提議均未被廣泛認可。

對不明原因的HLH患者，獲取淋巴結和脾臟病理能提高淋巴瘤的診斷率，Wang等［20］對19例不明原因反復發(fā)作的HLH患者進行脾臟切除，結果7例患者經病理確診為淋巴瘤。2015年MAHS專家共識認為，凡診斷為HLH的患者，即便存在明顯的感染（尤其是EB病毒感染）或風濕病，仍需排外惡性腫瘤的可能。對于淋巴瘤可疑的患者，推薦做胸片、腹部或淋巴結的B超和CT檢查，可疑的皮下結節(jié)需行組織活檢，必要時行磁共振或PET/CT檢查。另外在惡性腫瘤治療過程中，如果出現發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減少、LDH升高和凝血功能障礙等需警惕HLH的診斷［21］。

6 治療

HLH一旦確診應立即治療，旨在控制高炎癥細胞因子血癥導致危及生命的炎癥反應。目前對于MAHS治療的前瞻性研究較少，無明確的結論初始治療應針對HLH，還是針對惡性腫瘤化療，或是二者兼顧。對于腫瘤誘發(fā)的HLH，諸多研究者認為若初始使用HLH治療，則在HLH控制后應盡快給予腫瘤化療，化療方案視不同腫瘤類型而定。而化療相關的MAHS主要的誘發(fā)因素為感染，應暫停化療或中斷維持治療，重點抗感染治療和糾正細胞因子風暴［15，22］。

針對HLH的治療主要依據HLH-2004治療指南［18］，包括初始治療和維持治療（聯合應用地塞米松+依托泊苷+環(huán)孢素A）。初始治療旨在抑制T細胞活化和巨噬細胞功能，減少細胞因子風暴的產生，從而緩解病情，減少急性期死亡，并為后續(xù)治療和造血干細胞移植贏得時間。

針對LAHS的常見治療方案有CHOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松）和CHOP樣方案，韓國一項研究分析使用CHOP方案治療的17例HLH患者，40%為LAHS，2個療程獲得部分緩解（partial response，PR）以上療效的患者比例是70%［8］。另一項單中心研究使用CHOP和CHOP樣方案治療LAHS，總反應率為45.8%，但仍有64.3%的T細胞淋巴瘤和40%的B細胞淋巴瘤對治療原發(fā)耐藥［23］。MAHS患者一旦出現耐藥或復發(fā)，預后較差，常見的挽救治療的方案有DHAP（地塞米松+大劑量阿糖胞苷+順鉑）、ESHAP（依托泊苷+甲基強的松龍+大劑量阿糖胞苷+順鉑）和造血干細胞移植等。Wang等［24］報道DEP方案（脂質體阿霉素+依托泊苷+甲基強的松龍）治療63例成人復發(fā)HLH患者的一項多中心前瞻性研究結果，總有效率為76.2%，完全緩解率（complete remission rate，CRR）為27.0%，從而為這些患者提供延長生存獲得進一步治療原發(fā)病或進行造血干細胞移植的機會。

對于合并EB病毒感染的淋巴瘤患者，推薦聯合運用CD20單抗治療。近些年也有抗CD52抗體和抗IL-1抗體用于HLH患者挽救治療的報道，但緩解率較低，僅有部分患者能獲得部分緩解（partial response，PR）［25］。

7 預后

HLH對治療反應差、死亡率高、生存期短，尤以MAHS預后最差，30天生存率約為56%～70%，3年生存率為18%～55%，中位生存期約為40 d［11，26-28］。Dholaria等［29］通過回顧性分析40例HLH患者，發(fā)現惡性腫瘤組患者30 d內死亡率明顯高于非惡性腫瘤組（50%vs.33%）。惡性淋巴瘤患者出現HLH是預后不良的重要指標，體溫、脾臟大小、血細胞計數、鐵蛋白、纖維蛋白原、sCD25和LDH均能作為反映疾病進展和治療反應的指標。部分研究還顯示高膽紅素、高EB病毒復制、血小板減少、高鐵蛋白和腦脊液異常能預示著患者的早期死亡和短生存期［30］。

T細胞淋巴瘤引發(fā)的HLH患者預后更差，有研究比較30例LAHS患者，13例為B細胞淋巴瘤，17例為T細胞淋巴瘤，T或B細胞淋巴瘤的患者在年齡、體能狀況、EB病毒感染、IPI評分、播散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）發(fā)生率、甘油三酯、纖維蛋白原和LDH水平無明顯差異，但T細胞淋巴瘤患者血清鐵蛋白水平高于B細胞淋巴瘤患者，提示前者可能存在更加嚴重的細胞因子風暴，生存分析顯示B細胞淋巴瘤患者的中位生存期優(yōu)于T細胞淋巴瘤患者（330 d vs.96 d），原因可能與B細胞淋巴瘤患者使用利妥昔單抗有關［31］。控制原發(fā)病后行異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）有望能提高HLH患者長期生存期，甚至有可能獲得治愈，經過免疫化療和Allo-HSCT，5年生存率約為45%～75%，而僅接受免疫化療的患者1年以上生存率僅為20%［27，32］。

8 結語

綜上所述，MAHS起病兇險，臨床癥狀錯綜復雜，容易誤診和漏診，死亡率高。盡管發(fā)病率較低，對其診斷和治療尚未達成共識，但隨著對MAHS認識和診斷水平的不斷提高，以及Allo-HSCT的運用，患者的生存期已有明顯改善。未來需要開展一些多中心前瞻性研究和制定臨床治療指南亦以進一步提高MAHS患者的治療療效和生存期。

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（2016-05-23收稿）

（2016-09-02修回）

（編輯：孫喜佳校對：鄭莉）

Research progress on malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis

Yulan ZHOU,Rongyan ZHANG,Fei LI
Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81560036)and the Young Scientist Training Program of Jiangxi Province(No.20153BCB23040)

Fei LI;E-mail:yx021021@sina.com

Hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH)is a hyperinflammatory response syndrome induced by various pathogenic factors,such as infection,rheumatic disease,and malignancy.Malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis(MAHS)is a life-threatening disease with high rates of misdiagnosis and mortality.The diagnosis and treatment of MAHS have not been standardized until consensus recommendations were developed by the Study Group on Hemophagocytic Lymphohistiocytosis subtypes of the Histiocyte Society in 2015.This article reviews the consensus recommendations and recent advances in MAHS.

malignancy,hemophagocytic lymphohistiocytosis,diagnosis,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.21.606

南昌大學第一附屬醫(yī)院血液科（南昌市330006）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81560036）和江西省青年科學家培養(yǎng)項目（編號：20153BCB23040）資助

李菲yx021021@sina.com

周玉蘭專業(yè)方向為血液惡性腫瘤的研究。

E-mail：wenxin_yl@163.com