結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及診斷治療

王雅坤 王晰程 綜述 沈琳 審校

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結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及診斷治療

王雅坤 王晰程 綜述 沈琳 審校

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率很低，既往較少受到關(guān)注。但是隨著結(jié)直腸癌綜合治療手段的提高，患者生存期逐漸延長(zhǎng)，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的幾率逐漸增加。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道大多來(lái)自單中心的回顧性病例分析，描述腦轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征，并對(duì)其轉(zhuǎn)移機(jī)制和治療模式進(jìn)行相應(yīng)的探索。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移好發(fā)于左半結(jié)腸，多發(fā)生在病程晚期，多數(shù)合并肺轉(zhuǎn)移。血行轉(zhuǎn)移是最主要的轉(zhuǎn)移途徑，具體機(jī)制尚不明確。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷主要依靠對(duì)高?；颊哌M(jìn)行頭顱增強(qiáng)磁共振成像篩查。這部分患者總體預(yù)后較差，治療方式的選擇通常需綜合考慮患者的一般狀態(tài)、腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量和部位、顱外轉(zhuǎn)移情況、預(yù)期生存時(shí)間等，而針對(duì)特定患者行積極的手術(shù)治療可很大程度上改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存。本文將從結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征、轉(zhuǎn)移機(jī)制、診斷治療等方面分別進(jìn)行綜述，以期為結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床診治提供參考。

結(jié)直腸癌 腦轉(zhuǎn)移 臨床特征 診斷 治療

結(jié)直腸癌作為常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤前列，嚴(yán)重威脅人類健康。近年來(lái)隨著靶向藥物的開(kāi)發(fā)及多學(xué)科協(xié)作討論的應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的整體預(yù)后得到明顯改善，尤其針對(duì)肝、肺轉(zhuǎn)移的治療逐漸形成規(guī)范。隨著患者生存期的延長(zhǎng)和診斷技術(shù)的進(jìn)步，結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的幾率逐漸增加。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生通常給患者帶來(lái)災(zāi)難性的打擊，盡管給予積極的治療，總體預(yù)后仍較差，因此亟需探索更有效的診療模式。本文將從結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征、轉(zhuǎn)移機(jī)制、診斷治療等方面分別進(jìn)行綜述，以期為結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床診治提供參考。

1 臨床病理特征和轉(zhuǎn)移機(jī)制的探索

腦轉(zhuǎn)移瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤，其中肺癌、乳腺癌、黑色素瘤來(lái)源較常見(jiàn)［1］，而來(lái)自于消化道腫瘤，尤其結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移鮮見(jiàn)?；仡櫺圆±治鲲@示出結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的平均發(fā)病年齡為59～63歲，多表現(xiàn)為異時(shí)性腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)距離原發(fā)病確診的中位間隔時(shí)間為22.6～29.2個(gè)月，自然病程只有4～6周［2-4］，通常成為患者的直接死因。

多種機(jī)制、多個(gè)環(huán)節(jié)參與結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展，最主要的途徑仍然是血道轉(zhuǎn)移。基于胚胎發(fā)育和解剖功能的差異，臨床上習(xí)慣把大腸分為左

半結(jié)腸和右半結(jié)腸［5-6］。由于左半結(jié)腸的一部分回流靜脈不經(jīng)過(guò)門靜脈系統(tǒng)直接進(jìn)入下腔靜脈，相比右半結(jié)腸更容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，從而發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。這也合理的解釋了左半結(jié)腸癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對(duì)略高，且腦轉(zhuǎn)移患者的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率為50%～85%，遠(yuǎn)高于結(jié)直腸癌患者整體的肺轉(zhuǎn)移率為10%～20%［2，7］。

血道轉(zhuǎn)移另一條重要途徑是脊柱靜脈系統(tǒng)，其特點(diǎn)是無(wú)靜脈瓣，位于椎管內(nèi)和胸腹部脊柱的附近，在后縱隔或者腹膜后腫瘤受到擠壓（胸壓或腹壓增大）時(shí)，癌細(xì)胞可以通過(guò)脊椎靜脈系，不經(jīng)過(guò)肺，而直接進(jìn)入脊椎或顱腔轉(zhuǎn)移。因此，并不是所有的腦轉(zhuǎn)移患者都存在肺轉(zhuǎn)移［7］。

實(shí)體瘤的腦轉(zhuǎn)移常為多發(fā)，在顱內(nèi)的分布與腦組織的血流量基本平行［8］。在結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移中，同樣以多發(fā)腦轉(zhuǎn)移為主［4］，但累積小腦的幾率明顯高于肺癌、乳腺癌等其他實(shí)體瘤的腦轉(zhuǎn)移［2，7，9］。研究顯示合并肝轉(zhuǎn)移的患者多發(fā)生幕上轉(zhuǎn)移，而不伴有肝轉(zhuǎn)移的患者通常發(fā)生幕下轉(zhuǎn)移［10］。而且來(lái)源于腹盆腔的腫瘤發(fā)生小腦轉(zhuǎn)移的幾率均相對(duì)較高，提示腫瘤的轉(zhuǎn)移并不是血流帶動(dòng)的隨機(jī)事件，特定的好發(fā)轉(zhuǎn)移部位往往和遺傳背景及腫瘤微環(huán)境有關(guān)。

隨著高通量測(cè)序的開(kāi)展，結(jié)直腸癌的研究已經(jīng)進(jìn)入基因分子的時(shí)代，目前根據(jù)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、經(jīng)典型、代謝異常型、間葉細(xì)胞型可將結(jié)直腸癌分為不同的分子亞型［11］。二代測(cè)序的結(jié)果顯示出結(jié)直腸癌不同部位的轉(zhuǎn)移灶之間的基因背景存在很大差異。其中腦轉(zhuǎn)移病灶中Topo2A的表達(dá)率為100%（19/ 19），KRAS基因突變率為65%，均高于原發(fā)灶及其他轉(zhuǎn)移灶［12］。原癌基因突變一直是大腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，目前研究較多的基因突變包括KRAS（30%～50%）、BRAF（5%～15%）、PIK3CA（15%～20%）和NRAS（3%）［13］。其中RAS基因在大腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有重要的作用，RAS的突變可能會(huì)增加腫瘤對(duì)血管的侵襲能力，從而易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移［14］。有研究比較大腸癌肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移病灶中的KRAS突變率，分別為62%、56.5%和32.3%，肺轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的KRAS突變率明顯高于肝轉(zhuǎn)移病灶［15-16］，進(jìn)一步說(shuō)明RAS基因?qū)δ[瘤發(fā)生定向轉(zhuǎn)移的影響。研究顯示PIK3CA基因突變同樣增加腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（1.4%vs.0.8%，P=0.001 3）［15］。部分原因可能因?yàn)镻IK3CA基因突變通常和KRAS或BRAF共存［13］。

HER2在乳腺癌和胃癌中是一個(gè)比較重要的預(yù)后及療效預(yù)測(cè)因子。已有研究證實(shí)HER2陽(yáng)性的乳腺癌更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的多個(gè)過(guò)程中均發(fā)揮作用，包括穿透血管、穿透血腦屏障及在顱內(nèi)定植［17］，并且針對(duì)HER2的靶向治療可以明顯改善HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后［18］。由于結(jié)直腸癌患者整體的HER2陽(yáng)性率較低約為3%，限制了臨床上針對(duì)HER2的靶向藥物的應(yīng)用。但有研究分析37例大腸癌原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移手術(shù)標(biāo)本，結(jié)果顯示原發(fā)灶的HER2陽(yáng)性率為8%，腦轉(zhuǎn)移病灶中HER2的陽(yáng)性率為12%，并且腦轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶HER2表達(dá)的一致率高達(dá)89%［19］。因此，類似于乳腺癌，HER2可能在大腸癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生過(guò)程中同樣起到一定作用，未來(lái)需要更大的樣本數(shù)據(jù)支持。也有研究在分子理論方面進(jìn)行一些探索，其中趨化因子受體CXCR4及其配體CXCL12相互作用形成的CXCL12/CXCR4信號(hào)軸在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，CXCR4的表達(dá)和解剖位置相關(guān)，原發(fā)灶為直腸的表達(dá)率相對(duì)高，其配體CXCL12在肝、肺、淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移灶中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，CXCR4的表達(dá)被證實(shí)與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移潛能及總生存期相關(guān)。Mongan等［7］的研究首次證實(shí)了這一信號(hào)軸在大腸癌腦轉(zhuǎn)移中的潛在作用。

結(jié)直腸癌是一個(gè)高度異質(zhì)性的腫瘤，其發(fā)病由一系列多種遺傳事件和表觀遺傳學(xué)事件組合造成，因此試圖通過(guò)某一個(gè)基因及其蛋白表達(dá)來(lái)解釋腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移現(xiàn)象是不現(xiàn)實(shí)的，腫瘤的發(fā)生發(fā)展依賴于一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生依賴于怎樣的遺傳背景，和目前的分子分型有著怎樣的聯(lián)系，未來(lái)需要積極開(kāi)展相關(guān)基礎(chǔ)研究，為開(kāi)發(fā)新的靶向治療藥物提供依據(jù)。

2 診斷方法

由于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移起病兇險(xiǎn)，一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病情通常迅速惡化，早期診斷尤為重要。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移作為晚期事件，診斷時(shí)多已存在顱外轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，且多合并顱外轉(zhuǎn)移的進(jìn)展［7］，另外也有2%～10%的患者表現(xiàn)為單純腦轉(zhuǎn)移［20］，甚至有報(bào)道顯示腦轉(zhuǎn)移可作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)［21］。

有研究報(bào)道診斷時(shí)血清CEA的水平和結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)［22］，但對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的診斷目前尚無(wú)特異性標(biāo)志物。

臨床治療方式的選擇有賴于對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目及分布的準(zhǔn)確評(píng)估，因此神經(jīng)影像學(xué)對(duì)腦轉(zhuǎn)移的診斷至關(guān)重要，首選頭顱增強(qiáng)磁共振成像，因其對(duì)較?。ㄖ睆剑? cm）的腦轉(zhuǎn)移灶有絕對(duì)檢出優(yōu)勢(shì)［23］。對(duì)于生存期較長(zhǎng)的部分患者，尤其合并肺轉(zhuǎn)移的患者，推薦把頭顱增強(qiáng)磁共振成像列為一項(xiàng)常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目，以期做到早期篩查腦轉(zhuǎn)移［24］。

3 治療方式的選擇

盡管結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率較低，但由于我國(guó)人口基數(shù)大，臨床上相當(dāng)多的患者亟待規(guī)范治療。除借鑒國(guó)外的治療方法，近些年國(guó)內(nèi)研究也對(duì)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)行很多的探索。由于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的患者具有很大的個(gè)體差異性，包括KPS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移和原發(fā)病的間隔時(shí)間、單發(fā)或多發(fā)、轉(zhuǎn)移灶的部位、是否合并顱外轉(zhuǎn)移及全身系統(tǒng)疾病等，因此選擇何種治療方式及其先后順序應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的具體情況而定。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移因多發(fā)生在疾病晚期，大多合并顱外轉(zhuǎn)移及全身系統(tǒng)疾病，生存預(yù)期短，因此治療的首要目的是控制局部病灶，緩解癥狀，其次是延長(zhǎng)生存、預(yù)防復(fù)發(fā)。越來(lái)越多的證據(jù)支持對(duì)特定的患者采取手術(shù)、放療、藥物治療等積極治療方式可以改善患者的預(yù)后。

3.1 手術(shù)

目前手術(shù)治療實(shí)體瘤的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移已成為金標(biāo)準(zhǔn)，相對(duì)接受單純?nèi)X放療，對(duì)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行手術(shù)切除后序貫全腦放療可以顯著改善腫瘤的局部控制情況及長(zhǎng)期生存情況［25］。同時(shí)隨著圍手術(shù)期管理的加強(qiáng)，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及死亡事件明顯減少，較多的回顧性分析發(fā)現(xiàn)針對(duì)合適的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者行以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療，不僅可以有效迅速的緩解癥狀，同時(shí)明顯延長(zhǎng)中位生存期［26-28］。多因素分析結(jié)果顯示除腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、是否合并顱外轉(zhuǎn)移外［29］，初始治療模式的選擇也是影響患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素［10，30］。

韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性病例分析中，6例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者接受了初始的手術(shù)治療，其中5例同時(shí)合并顱外轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，但手術(shù)切除仍可延長(zhǎng)患者的中位生存期至15.2個(gè)月［28］。雖然樣本量少，但仍可從中看到手術(shù)治療的優(yōu)勢(shì)。結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移存在其特殊性，通常作為一個(gè)晚期事件，且絕大多數(shù)合并顱外轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，尤其是肺轉(zhuǎn)移，因此一定程度上限制了手術(shù)的應(yīng)用。但是結(jié)直腸癌的肺轉(zhuǎn)移通常進(jìn)展偏慢，因此治療方式的選擇要充分評(píng)估患者的預(yù)計(jì)生存期，不能盲目將存在顱外轉(zhuǎn)移進(jìn)展列為手術(shù)絕對(duì)禁忌。建議積極請(qǐng)顱腦外科會(huì)診評(píng)估手術(shù)的可行性及風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)預(yù)計(jì)生存期超過(guò)半年的患者積極行手術(shù)治療。

3.2 放療

對(duì)于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者術(shù)后是否序貫全腦放療目前尚無(wú)定論。有研究顯示術(shù)后聯(lián)合全腦放療相比單純手術(shù)可以改善患者生存［22，30］。

對(duì)于廣泛腦轉(zhuǎn)移，存在難以控制的全身系統(tǒng)疾病或者一般狀況極差，但是沒(méi)有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，單獨(dú)全腦放療仍是合理的治療手段。應(yīng)特別注意放射劑量和照射野的定位，照射中可能出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)壓增高以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀暫時(shí)加重［31］。

近年立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery，SRT）的開(kāi)展在很大程度上改善了腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。腦轉(zhuǎn)移灶通常為體積較小、相對(duì)規(guī)則的球形，與周圍組織界限較清，這些特點(diǎn)為立體定向放療提供了條件。相對(duì)外科手術(shù)來(lái)說(shuō)，SRT具有安全、方便、并發(fā)癥少、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，最重要的是可以達(dá)到84%～96%的局控率，顯著減少腦轉(zhuǎn)移本身導(dǎo)致的死亡率［32-33］。SRT主要用于直徑≤3 cm的轉(zhuǎn)移灶，尤其是直徑＜1 cm的病灶，或是病灶位置較深無(wú)法行手術(shù)切除者，腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量并不制約SRT的應(yīng)用。雖然結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移對(duì)放療相對(duì)不敏感，但SRT可通過(guò)旋轉(zhuǎn)聚焦照射使局部放射劑量顯著提高，有可能加強(qiáng)轉(zhuǎn)移灶的局部殺傷力，并且其照射范圍小，可嚴(yán)格保護(hù)正常組織。對(duì)于復(fù)發(fā)患者仍可以再次嘗試SRT［32］，這也是其相對(duì)全腦放療的優(yōu)勢(shì)之一。

上海的一項(xiàng)單中心研究總結(jié)93例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的特征和預(yù)后。研究結(jié)果顯示不同的治療方案對(duì)預(yù)后的影響呈顯著性差異，行手術(shù)切除的患者總體生存率優(yōu)于僅行放療的患者；手術(shù)聯(lián)合輔助放療預(yù)后優(yōu)于單純行手術(shù)；對(duì)僅行放療的患者，SRT的療效優(yōu)于全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT），但SRT+WBRT的療效與單行SRT比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［34］。另有國(guó)內(nèi)研究觀察19例來(lái)源于消化道腫瘤腦轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)手術(shù)、SRT、WBRT、全身化療等多種治療手段的干預(yù)，患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以得到很大程度改善，生存期得到顯著延長(zhǎng)［35］。由于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率低，開(kāi)展前瞻性研究存在很大困難，盡管回顧性研究的證據(jù)級(jí)別較低，仍能從中發(fā)現(xiàn)手術(shù)、放療等積極的治療方式可以改善此類患者預(yù)后。

3.3 藥物治療（化療及靶向治療）

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為血腦屏障、血瘤屏障的存在，只允許脂溶性小分子化療藥物進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致化療通常不作為腦轉(zhuǎn)移瘤的首選。事實(shí)上腦轉(zhuǎn)移組織中不存在完整的血腦屏障，且研究顯示放療也可以改變血腦屏障的通透性［36］。因此除了傳統(tǒng)意義上的亞硝脲類高脂溶性藥物，越來(lái)越多的藥物開(kāi)始嘗試應(yīng)用于實(shí)體瘤的腦轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)80例失去手術(shù)機(jī)會(huì)的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者，替莫唑胺同步放化療治療組相比單純放療組的患者中位生存期顯著延長(zhǎng)至26個(gè)月，并且藥物安全性良好［37］。但是對(duì)于結(jié)直腸癌，腦轉(zhuǎn)移通常作為晚期事件發(fā)生，距離原發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)間隔時(shí)間較長(zhǎng)，而且發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)通常伴有顱外轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，尤其是肺部轉(zhuǎn)移?；颊咭呀?jīng)過(guò)多線化療，此時(shí)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的細(xì)胞已經(jīng)有很高的耐藥性，因此針對(duì)結(jié)直腸癌本身的化療方案對(duì)腦轉(zhuǎn)移的

預(yù)期療效不好。

靶向治療的出現(xiàn)改變了結(jié)直腸癌的診療模式，貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和傳統(tǒng)化療的聯(lián)合應(yīng)用很大程度上改善了患者生存。由于抗血管生成藥物有潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，合并腦轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)常被排除在這些藥物的臨床試驗(yàn)之外。但鑒于貝伐珠單抗在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的成功應(yīng)用，目前臨床上開(kāi)始嘗試將其應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。2008年已有成功控制腫瘤進(jìn)展的個(gè)案報(bào)道［38-39］。一項(xiàng)回顧性研究總結(jié)5例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著控制腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，同時(shí)延長(zhǎng)患者總生存期至26.2個(gè)月，且沒(méi)有出現(xiàn)腦出血并發(fā)癥［40］。事實(shí)上，腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的新生血管通常缺少正常血腦屏障的解剖及生理功能，而貝伐單抗能夠特異性地阻止血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合，抑制腫瘤血管的形成，同時(shí)還能使腫瘤血管正?；纳蒲芡ㄍ感裕黾幽[瘤組織有效藥物濃度，從而達(dá)到其抗腫瘤的作用。因此貝伐珠單抗對(duì)于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療有很好的前景，未來(lái)可積極開(kāi)展前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

小分子靶向藥物的應(yīng)用也將是今后的研究熱點(diǎn)。針對(duì)EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等分別在EGFR突變的肺癌及HER2陽(yáng)性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中取得了一定的效果［41-42］。在結(jié)直腸癌領(lǐng)域目前尚無(wú)應(yīng)用。隨著發(fā)病率的增加，未來(lái)需要積極開(kāi)展臨床研究來(lái)探尋有效的藥物治療，包括嘗試改變給藥方式，如嘗試直接顱內(nèi)給藥，同時(shí)應(yīng)積極尋找療效的預(yù)測(cè)因子，篩選出最佳獲益人群。

4 結(jié)語(yǔ)

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率極低，通常發(fā)生于疾病的晚期，隨著綜合治療手段的提高及患者生存期的延長(zhǎng)，有逐漸上升的趨勢(shì)。具體轉(zhuǎn)移機(jī)制目前尚不明確。

臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷主要依賴于臨床醫(yī)生提高警惕。尤其是左半結(jié)腸的發(fā)生率較高，診斷腦轉(zhuǎn)移時(shí)多合并肺轉(zhuǎn)移，因此對(duì)于結(jié)直腸癌晚期患者，當(dāng)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)警惕合并腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

由于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者存在很大的個(gè)體差異性，因此治療應(yīng)注重個(gè)體化。尤其是初始治療方式的選擇要綜合考慮多方面因素，包括轉(zhuǎn)移灶的大小、位置和數(shù)量，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，原發(fā)病及顱外轉(zhuǎn)移的控制情況，既往治療情況，患者的一般狀態(tài)以及預(yù)計(jì)生存期等。隨著診療水平的提高，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療已從姑息對(duì)癥治療發(fā)展為以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療。建議加強(qiáng)神經(jīng)外科醫(yī)師會(huì)診，充分評(píng)估手術(shù)可行性及風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于可行手術(shù)切除的單一或寡病灶建議積極切除，術(shù)后聯(lián)合WBRT可進(jìn)一步改善腦轉(zhuǎn)移局部控制率。SRT在對(duì)于具體轉(zhuǎn)移灶的控制上優(yōu)于普通的WBRT，因此對(duì)于不適合手術(shù)的患者，SRT可作為優(yōu)先選擇的治療手段。但是不同于結(jié)直腸癌合并肝、肺轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移距離原發(fā)病通常間隔時(shí)間長(zhǎng)，多數(shù)患者同時(shí)存在顱外轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，既往已經(jīng)過(guò)多線化療，故缺少有效的藥物治療。近些年靶向治療很大程度上改善了預(yù)后，并逐漸嘗試應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移患者，尤其貝伐珠單抗的幾個(gè)應(yīng)用案例取得了不錯(cuò)的療效，安全性好。

綜上所述，近年來(lái)針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療做出很多積極嘗試，也為部分患者帶來(lái)獲益，但是總體預(yù)后仍不佳，未來(lái)仍需加強(qiáng)以下兩個(gè)方面的努力：1）充分利用現(xiàn)有的治療手段，加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作討論，最大程度為患者選擇合適的綜合治療模式，積極開(kāi)展前瞻性臨床研究，積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；2）加強(qiáng)機(jī)制探索轉(zhuǎn)化研究，明確和結(jié)直腸癌分子分型的關(guān)系，積極開(kāi)發(fā)有效的靶向藥物，從根本上改善患者預(yù)后。

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（2016-07-12收稿）

（2016-10-13修回）

（編輯：武斌校對(duì)：孫喜佳）

Clinical characteristics,diagnosis,and treatment of brain metastases from colorectal cancer

Yakun WANG,Xicheng WANG,Lin SHEN

Multidisciplinary Collaboration Group of Gastrointestinal Tumors,Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Gastrointestinal Oncology,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China

Lin SHEN;E-mail:lin100@medmail.com.cn

Given that colorectal cancer rarely metastasizes to the brain,only few studies have examined this disease in the past.The incidence of brain metastases increases along with the advances in the comprehensive treatment of such disease and the increased patient survival rates.Several single-center studies have retrospectively reviewed the clinical and pathological characteristics of patients with brain metastases from colorectal cancer and have explored the mechanism and treatment modality of brain metastases. Brain metastases usually occur in the late course of the disease.The primary tumor is frequently localized in the left side of the colon, and most patients have developed metastases in other organs,especially in their lungs.Hematogeneous metastasis is considered the main route of brain metastasis,but its mechanism remains unclear.Early diagnosis depends on the screening of high-risk patients by contrasted MRI.In conclusion,brain metastases from colorectal cancer usually have poor prognosis,and clinicians must comprehensively consider the performance status and life expectancy of the patient,the location of the tumor,and the number of metastatic sites to mlake decisions in treatment.Aggressive surgical resection may increase the survival rate of selected patients.

colorectal cancer,brain metastasis,clinical characteristics,diagnosis,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.21.811

北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京市100142）

沈琳l(shuí)in100@medmail.com.cn

王雅坤專業(yè)方向?yàn)橄滥[瘤的內(nèi)科診治及胃癌分子分型研究。

E-mail：wykun1991@126.com