對特辛基苯酚干擾雌激素受體作用的分子基礎(chǔ)及其對ERβ亞型選擇性結(jié)合的理論研究

朱婧涵，薛嶠，張愛茜

中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心 環(huán)境化學(xué)與生態(tài)毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100085

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對特辛基苯酚干擾雌激素受體作用的分子基礎(chǔ)及其對ERβ亞型選擇性結(jié)合的理論研究

朱婧涵，薛嶠，張愛茜*

中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心 環(huán)境化學(xué)與生態(tài)毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100085

對特辛基苯酚(4-tert-octylphenol, PTOP)是一種環(huán)境內(nèi)分泌干擾物。已有研究發(fā)現(xiàn)雖然其能夠直接與雌激素受體(estrogen receptor, ER)的兩種亞型(ERα, ERβ)結(jié)合并產(chǎn)生干擾效應(yīng)，但其結(jié)合能力卻各不相同，PTOP對ERβ表現(xiàn)出更強(qiáng)的結(jié)合活性。為了探究PTOP與ER結(jié)合的分子機(jī)制及其對ER兩種亞型的選擇性機(jī)制，本文采用分子動力學(xué)模擬對PTOP-ER復(fù)合物進(jìn)行了研究，并利用MM-GBSA方法計算了結(jié)合自由能。結(jié)果表明，范德華作用是維持PTOP與ER結(jié)合的主要驅(qū)動力；而極性相互作用的差異是導(dǎo)致PTOP對ERα和ERβ產(chǎn)生選擇性結(jié)合的重要因素，PTOP與ERα之間的極性溶劑化作用阻礙了兩者的結(jié)合。將PTOP與ER的天然底物雌二醇進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)PTOP與ER口袋之間缺乏氫鍵穩(wěn)定二者結(jié)合，因此PTOP的結(jié)合活性較低。計算模擬亦指出了PTOP結(jié)合過程中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵氨基酸。以上計算結(jié)果將有助于我們進(jìn)一步理解PTOP影響ER介導(dǎo)生理過程的干擾機(jī)制。

雌激素受體α；雌激素受體β；對特辛基苯酚(PTOP)；分子動力學(xué)；MM-GBSA

Received 30 November 2015 accepted 26 January 2016

雌激素受體(estrogen receptor, ER)包含兩種亞型，分別為ERα和ERβ，它們的三維結(jié)構(gòu)較為相似，主要由DNA結(jié)合區(qū)(DNA binding domain, DBD)，鉸鏈區(qū)以及配體結(jié)合區(qū)(ligand binding domain, LBD)等幾部分構(gòu)成。其中DBD主要與DNA結(jié)合并通過AF-1(Activation Function 1)區(qū)域進(jìn)行DNA的調(diào)控表達(dá)。而LBD則主要與雌激素進(jìn)行結(jié)合，同時，這一區(qū)域也是各種環(huán)境污染物的主要靶點(diǎn)。……