補體在適應性免疫中的調節作用

黃河玉 綜述 方 峰 審校

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒科，武漢430000)

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補體在適應性免疫中的調節作用

黃河玉 綜述 方 峰 審校

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒科，武漢430000)

補體系統在一百多年前被發現，因其在殺菌和吞噬過程中的輔助作用被命名為補體(Complement)[1]，是連接天然和特異性免疫的橋梁。隨著研究深入，補體的功能早已超越最初的含義，不再只是免疫系統的配角。肝臟合成的稱作系統補體，其他組織細胞產生的則稱作局部補體，細胞內部通過其他途徑產生的低水平補體被稱作細胞內補體，他們在免疫調節中扮演著不同的角色。在抵抗感染和清除機體壞死成分的過程中，補體協調各種免疫成分清除異物同時不至于對正常組織產生損傷[2]，與Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)[3-6]、炎癥小體、凝血因子、Notch通路之間存在廣泛的交叉對話與信息交流，在機體穩態的維持和疾病的發生發展中均占有一席之地[7，8]。

通過多年的研究，補體系統激活和調節過程的大致框架已經明確[1,9-11]。簡而言之，補體系統可由經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑激活，三條途徑激活物各不相同，但均可合成補體C3轉換酶裂解C3，進而生成C5轉換酶引起C5-C9的級聯激活最終形成膜攻擊復合物(Membrane attack complex,MAC)。插入生物膜的MAC通過破壞局部磷脂雙層而形成“滲透斑”，或形成穿膜的親水性孔道，最終導致感染細胞或病原微生物的崩解。

1 補體系統在體液免疫中的作用

補體缺陷動物的體液免疫反應減弱或受損使人們意識到補體在體液免疫調節中扮演重要角色。

1.1 補體成分C3與CR2 目前認為，補體在體液免疫中的調節作用主要通過補體受體(Complement receptor 2,CR2/CD21)介導。C3及其代謝產物與相應受體結合后發揮多種免疫調節作用，C3前體含有1641個氨基酸殘基，分泌至血漿前4個精氨酸殘基被切除形成含有β和α鏈的成熟C3。這兩條鏈形成13個結構域，核心區域由8個巨球蛋白(Macroglobulin,MG)結構域組成，MG1-6形成一圈半圓環形狀，MG7,8覆蓋其上；另5個結構域分別是：連接結構域、過敏毒素(Anaphylatoxins,AT)結構域、CUB(Complement protein subcomponents C1r/C1s,urchin embryonic growth factor and bone morphogenetic protein 1)結構域、含硫酯鍵結構域(Thioester-containing domain,TED)和C345c結構域。TED含有硫酯鍵，未激活時隱藏在TED和MG8結構域下；Arg726和Ser727間的鍵被水解，AT結構域脫離形成C3a，主體部分形成C3b。C3b被蛋白酶水解形成iC3b，進一步水解后形成的主體片段C3c脫離靶標表面，而C3dg片段留在靶標表面可被繼續水解為C3d[12,13]。

CR2分布于B細胞和濾泡樹突狀細胞表面(Follicular dendritic cells,FDCs)，其胞外段含有15-16個補體調節蛋白(Complement control protein,CCP)結構域，認為CCP1-2是與C3d結合的位點。CR2與C3d、C3dg的親和力相似，對iC3b的親和力較弱，幾乎不能與C3b結合[14-16]。人的CR2、CR1由不同的基因合成，小鼠的CR2與CR1均由Cr2基因合成經選擇性剪切后形成。

1.2 B細胞的激活 B細胞的激活需要BCR和CD40/CD40L雙信號。在高親和力抗原刺激下，第一信號BCR-Igα/Igβ復合物中Igα/Igβ的信號轉導強度足以激活B細胞的克隆分化；在抗原親和力較低或感染初期病原滴度過低的情況下，與抗原結合的C3d共激活CR2-CD19-CD81復合物可極大降低B細胞的活化閾值[12,17]。

人們利用含有C3d片段的雞卵溶霉菌素(Hen egg lysozyme,HEL-C3d)重組蛋白對小鼠進行注射，發現在沒有免疫佐劑存在的情況下，HEL-C3d激活B細胞反應的能力較普通的HEL強1000倍[18]。C3d標記的抗原同時與CR2-CD19-CD81復合物及BCR結合可協同增強下游信號，同時延長BCR在脂筏內的存留增加信號轉導時間，B細胞活化大大增強[19]。

1.3 抗原在淋巴結中的轉運 抗原在淋巴結中的轉運和提呈機制一直困擾著科學家們，多光子活體顯像技術(Multiphoton intravital imaging)的出現使得我們得以更直觀深入地研究這一過程。通過給小鼠注射熒光顯色物質標記的抗原，觀察局部引流淋巴結的抗原分布情況，綜合目前的實驗數據人們認為抗原主要通過三條途徑進入淋巴結的B細胞區域并停留在FDC表面。

被膜下竇中的巨噬細胞(Subcapsular sinus macrophages,SSMs)利用表面的CR3和Fc段受體吞噬輸入淋巴管中的抗原并將其傳遞給濾泡中B細胞，抗原表面的C3d通過與FDC表面CR2相互作用從B細胞傳遞至FDC[20,21]；小分子抗原通過被膜下竇的孔隙或成纖維網狀細胞(Fibroblast reticular cells,FRC)分泌的富含膠原纖維的網狀導管直接運輸至淺皮質區，FDC借助補體或Fc段受體捕獲抗原[22]；淋巴結髓質區的樹突樣細胞(Dendritic cells,DCs)直接或聯合髓質中巨噬細胞(Medullary macrophages,MMs)篩選淋巴來源的抗原[23]。抗原在細胞間傳遞的過程尚有許多機制未得到充分的認識，但黏附在抗原表面的C3d與細胞表面CR2受體間的相互作用對抗原的細胞間傳遞起到了至關重要的作用，Cr2-/-缺陷的小鼠抗原攝取能力顯著下降。

1.4 漿細胞和記憶B細胞的生成 活化的B細胞在濾泡形成生發中心(Ger minal centers,GC)，GC的穩定依賴于抗原、T細胞的輔助及B細胞與FDC的接觸[24]。FDC在GC的形成與維持中具有重要的作用，利用轉基因技術清除小鼠體內的FDC后發現GC形成障礙[25]。GC的微環境有利于B細胞進行克隆增殖、抗體可變區的體細胞高頻突變、類別轉換、親和力成熟及陽性選擇等[23,26]，B細胞在GC中分化為漿細胞和記憶B細胞。漿細胞產生高親和力抗體建立有效的體液免疫，記憶B細胞在機體再次遭遇相同抗原時產生更快更強的體液免疫；漿細胞和記憶B細胞的生成與FDC表面補體受體CR2密切相關[27]。

利用基因敲除和骨髓移植技術獲得的嵌合型小鼠具有Cr2-/-型FDC，但B細胞為野生型；嵌合型小鼠GC形成及初次接觸注射抗原后體內的IgG滴度較野生型小鼠無太大差異，而Cr2-/-小鼠體內IgG水平極低；野生型小鼠在抗原注射8周后抗體開始下降，但在此后的20周內均維持在相對較高水平，而嵌合型小鼠抗體滴度在12周時已基本降至基線水平，提示當FDC表面CR2/CR1缺陷時小鼠存在長期記憶和效應B細胞形成障礙[28]。有人認為CR2/CR1缺陷導致FDC羈留抗原的能力降低，B細胞無法充分接受抗原刺激導致了漿細胞和記憶B細胞的生成障礙；也有人認為補體受體缺陷導致FDC表面C3d缺乏，C3d是維持B細胞分化存活的重要信號，這一信號的缺乏使得漿細胞和記憶B細胞的凋亡增多。具體機制尚有待進一步研究，但毋庸置疑的是補體受體在記憶B細胞的形成中起到了重要作用。

2 補體系統在細胞免疫中的作用

局部補體及細胞內補體在T細胞分化及穩態維持中的研究讓人們對補體的作用有了嶄新的認識。

2.1 補體在Th1、Th2和Th17細胞分化中的作用

2.1.1 過敏毒素在T細胞分化中的作用 過敏毒素C3a、C4a和C5a是補體激活過程中產生的小肽段分子，近年來在T細胞免疫中的作用越發凸顯[29-31]。

抗原提呈細胞(Antigen-presenting cell,APC)受到刺激激活后，表面MHCⅡ分子、共刺激分子(CD80、CD86)、C3aR和C5aR表達上調，而衰減加速因子(Decay accelerating factor,DAF,CD55)表達則受到抑制，同時分泌補體成分C3、C5、B因子(factor B,fB)和D因子(factor D,fD)。旁路途徑產生的C3a和C5a激活DC表面C3a受體(C3a receptor,C3aR)和C5a受體(C5a receptor,C5aR)，下游信號轉導維持DC表面共刺激分子高表達，同時促進DC分泌IL-6和IL-12[32-34]。APC表面CD80/CD86與T細胞表面CD28結合，激活CD28的下游信號通路，導致T細胞表面C3aR和C5aR的表達上調，同時促進T細胞分泌低水平的C3、C5、fB和fD；在APC與T細胞相互接觸的局部空間中產生的C3a、C5a與T細胞表面受體結合，促進IL-12R表達，而cAMP濃度下降，PKA(cAMP-dependent protein kinase)通路的關閉；綜合效應引起蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)的磷酸化激活下游雷帕霉素的哺乳動物靶標復合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1；也被稱作The mechanistic target of rapamycin,mTOR)，IFN-γ和IL-2分泌增加，TGF-β分泌下降，初始T細胞(na?ve T cell)分化為Th1或Th17(Th1/Th17)，見圖1[34-37]。

以上作用機制是根據動物實驗提出的，在小鼠T細胞的激活中，C3a和C5a似乎起同等重要的作用，因為C3aR-/-或C5aR-/-小鼠的Th1細胞分化只是部分下降并未完全抑制，但C3aR-/-C5aR-/-小鼠的Th1細胞分化則幾乎完全抑制[35,38,39]。在人T細胞激活過程中，C3a似乎比C5a起著更為重要的作用。

2.1.2 補體調節蛋白在T細胞分化中的作用 補體調節蛋白是科學家們關注的另一熱點，膜輔助蛋白(Membrane cofactor protein,MCP,CD46)是廣泛分布于人體的C3b/C4b結合糖蛋白，能抑制補體在宿主細胞表面的活化，由N端的四個補體調節蛋白結構域(Complement control protein,CCPdomains)，一個高度糖基化的絲氨酸、蘇氨酸、脯氨酸富集區域(Serine,threonine and proline-rich region,STP-region)，一跨膜區域和胞內段結構域(Cytoplasmic domain)組成[40,41]。CD46主要有四種亞型由同一基因在轉錄翻譯過程中選擇性剪切所形成，胞內段結構域分為CYT-1和CYT-2型，胞外段STP結構域根據所含片段和糖基化差異被分為BC(含B、C兩個區域)和C(僅含C區域)型，排列組合后存在四種亞型：BC1、BC2、C1和C2。CD46不僅能調節補體活性，還參與人體受精過程，是某些病原體的受體。CD46基因缺陷的患者體內IFN-γ濃度極低，容易發生反復感染，還會出現溶血性尿毒綜合征(Hemolytic uremic syndrome,HUS)，這引起了人們對CD46在T細胞穩態調節中作用的關注[42]。

Notch信號通路在Th細胞分化中的作用已被人們所認可[43]，為了研究補體與Notch這兩個古老的成分在T細胞調節方面是否有協作，Le Friec G等進行了一系列研究并發現了CD46的另一個配體Jagged1，CD46-Jagged1間的相互作用在T細胞分化調節上具有重要作用。Jagged 1是Notch信號通路中的一員，與CD46親和力更強，與CD46胞外段的CCP1和2區域所結合。T細胞處于靜息狀態時表面CD46與Jagged 1緊密結合，Notch通路受到一定程度抑制，Th1細胞分化處于低水平，將CD46的這種作用稱作“剎閘效應”(Brake effect)。當T細胞抗原受體TCR激活、局部C3b生成增加時，CD46表達下調，更多的Jagged 1與Notch結合激活下游通路，Th細胞向Th1分化，IFN-γ釋放增加[44]。局部補體激活后C3a、C3b生成增加，C3a促進Th1分化已經在上文提到；C3b與CD46結合后誘導IL-2R表達，Notch、C3a下游信號通路能增加IL-2表達，IL-2與受體結合后有助于Th1分化。隨著Th1分化的進行，局部微環境中的IL-2濃度不斷升高，接著，白細胞介素10(Interlukin-10,IL-10)的濃度開始升高，Th1分化受到限制，CD46重新高表達，T細胞恢復至靜息狀態(見圖1)。IL-2濃度升高后如何使Th1分化受限，過程中是否還涉及其他機制，還需要進一步研究。

除了上文提到的CD55與CD46，C3b的降解產物iC3b與CR1，MAC與膜反應性活性溶胞作用的膜抑制蛋白(Membrane inhibitor of reactive lysis,MIRL,CD59)結合后均能抑制Th1分化。iC3b、MAC均是補體激活的下游產物，因此人們推測上游效應分子促進效應T細胞分化以清除病原體；感染得到控制后，下游效應分子產生逐漸增加，限制效應T細胞過度活化以避免過度組織損傷[45]。

目前發現的鼠源性CD46主要在小鼠睪丸和精子頂體中表達[46]，因此，關于鼠源性CD46在T細胞調節中的作用尚不明確。Crry蛋白(Complement-receptor 1-related gene/protein y)是小鼠特有的補體調節蛋白，通過輔助I因子(factor I,fI)加速C3b、C4b裂解，促進經典和旁路途徑C3轉換酶衰變起到抑制C3激活的作用[47]。Crry激活時并不誘導Th分化，而是促進Th2細胞分化[48]。也有實驗表明，Crry能增強調節性T細胞(regulatory T cell,Treg)的功能[49]，其確切作用機制還有待進一步研究。

2.1.3 細胞內補體在T細胞分化中的作用 人們發現，Th2和Th17的分化似乎更依賴APC所分泌的補體作用，而T細胞自分泌的補體就足以維持Th1細胞分化[45]，細胞內補體的發現可部分解釋這種現象。

初始T細胞內涵體和溶酶體中儲存有一定量的C3和細胞表達的組織蛋白酶L(Cell-expressed protease cathepsin L,CTSL)，CTSL可直接水解C3生成C3a和C3b。細胞內產生的C3a對T細胞生存是十分必要的，加入CTSL抑制劑后哺乳動物雷帕霉素靶標(mammalian target of rapamycin,mTOR)磷酸化程度下降，細胞凋亡的概率明顯升高。TCR激活時細胞內的C3、C5、C3aR、C5aR轉運至細胞表面，同時TCR下游通路激活CD46的胞內段CYT-1，在CD46和C3aR信號通路共同作用下誘導Th1細胞分化(見圖1)。細胞內補體廣泛存在，并不局限于T細胞[50]，目前認為，細胞內補體在細胞生長、代謝、分裂等基礎過程中都有著重要作用。

圖1 T細胞分化模型意圖Fig.1 T cell differentiation schemaNote: CTSL.Cell-expressed protease cathepsin L;mTORC1.Mammalian target of rapamycin complex 1;APC.Antigen-presenting cell;DAF.Decay-accelerating factor;fB/D.Factor B/D;MHCⅡ.Major histocompability complex；TCR.T cell antigen receptor;PKA.cAMP-dependent protein kinase；Akt.Protein kinase B.

2.2 補體在調節性T細胞中的作用 調節性T細胞(regulatory T cell,Treg)是T細胞中的一個重要亞群，能調節多種免疫細胞活性，保護正常組織器官免受免疫傷害。按照生成部位，Treg被分為胸腺來源的天然調節T細胞(thymus-derived natural Treg,nTreg)和外周產生的誘導T細胞(peripherally generated induced Treg,iTreg)[51]。

TGF-β可誘導外周初始T細胞向Treg分化，但C3aR-/-C5aR-/-的T細胞無需外源TGF-β刺激即可向Treg分化。當刺激物為機體所耐受的物質時DCs能高表達MHC II分子與TCR結合，但缺少第二信號CD80/CD86分子激活，此時的DCs以C3aR、C5aR缺乏，C3、C5、fB、fD分泌減少為特征。由于DC來源的C3a和C5a缺乏，T細胞上AT受體轉導信號下降，且CD28未激活，PKA抑制mTORC1復合物形成，IFN-γ和IL-2生成減少，TGF-β大量分泌，TGF-β受體磷酸化下游信號轉導因子SMAD2，促進叉頭狀家族轉錄因子P3(Forkhead box P3,Foxp3)表達；同時，TGF-β受體促進C5a第二個受體(C5a receptor-like 2,C5L2)表達，C5L2與局部C5a結合使其失去激活C5aR的能力[29,52]。目前認為，C5a有兩個受體：C5aR與C5a及其代謝產物C5a-desArg結合；C5L2與C5a的親和力與C5aR相同，與C5a-desArg結合能力較C5aR強20倍。C5aR通過偶聯的G蛋白進行信號轉導，C5L2由于缺乏某些氨基酸無法偶聯G蛋白被認為是偽裝受體，調節C5aR介導的細胞激活[29,52]。此正反饋環路效應使TGF-β維持在高濃度，促炎癥細胞因子的分泌則受到抑制，使細胞向Treg分化[53,54]。

激活正常nTreg表面AT受體激活后可導致磷脂肌醇3磷酸激酶γ(Phosphoinositide 3-kinase gamma,PI3K-γ)、蛋白激酶B(Protein kinase B,PKB/Akt)和叉頭狀家族轉錄因子O1(Forkhead box O1,Foxo1)磷酸化，p-Foxo1抑制Foxp3(Forkhead box P3)的表達，nTreg功能下降。因而推測AT受體信號轉導缺乏時，nTreg 細胞Foxp3表達不受抑制，表現出強大的抑制功能[54]。Foxp3表達減弱時，Treg有向Th2分化的趨勢，且有誘導T細胞向Th2分化的能力[55]。目前尚不清楚cAMP和PKA是否參與Foxp3表達的調節。

3 小結

近年來補體的研究重心已經從系統補體轉移至局部和細胞內補體，它們在免疫調節方面和許多其他方面的作用得到越來越多的實驗證實。

目前認為補體可以降低B細胞活化閾值，促進抗原在FDC表面的停留；CR2、C3代謝產物在GC形成、記憶和效應B細胞生成、抗原在淋巴組織中的轉運中發揮重要作用。補體系統的效應成分(C3a、C5a、C3b等)及補體受體(CD55、CD46、CR1、C3aR、C5aR等)之間的相互作用能夠改變局部的細胞因子分泌，通過影響微環境調控T細胞的分化方向，進而影響炎癥結局。由此可見補體不僅僅是輔助體液和細胞免疫，在某種程度上起著協調免疫強度和免疫方向的作用。體液和細胞免疫是控制眾多病原菌感染的利器，我們有理由相信補體在許多病原菌的致病機制或逃逸機制中扮演了重要角色，有待進一步的研究帶給我們更多的驚喜。

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[收稿2015-05-08 修回2015-06-24]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.04.034

黃河玉(1990年-)，女，在讀博士，主要從事抗病毒免疫機制的相關研究，E-mail：heyu.huang@qq.com。

及指導教師：方 峰(1956年-)，女，醫學博士，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事病毒性疾病致病機制和防治的臨床與基礎研究，E-mail：ffang@tjh.tjmu.edu.cn。

R392.9

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1000-484X(2016)04-0600-06