培美曲塞治療晚期肺腺癌時監測Hcy的意義

胡 冬，吳 茜，陳 剛，莊利東，陳 曦，朱華強，張 薇，趙振華

(綿陽市中心醫院，四川 綿陽 621000)

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培美曲塞治療晚期肺腺癌時監測Hcy的意義

胡 冬，吳 茜，陳 剛，莊利東，陳 曦，朱華強，張 薇，趙振華

(綿陽市中心醫院，四川 綿陽 621000)

目的：研究肺腺癌患者采用培美曲塞化療過程中血清Hcy水平的變化，探索血清Hcy水平變化在肺腺癌患者采用培美曲塞化療療效預測中的作用。方法：回顧性分析我院肺腺癌采用培美曲塞化療患者57例，根據治療過程中的影像學檢查結果，評價治療效果，分別于化療前和化療第2周期結束后，清晨空腹抽取靜脈血檢測Hcy水平，對患者臨床特征、化療前后Hcy水平及其變化與臨床療效的關系進行統計學分析。結果：研究對象采用培美曲塞化療效果為：CR 0例、PR 19例、SD 22例、PD 16例，ORR為33.3%，DCR為71.9%，各臨床因素與培美曲塞治療療效ORR、DCR均無相關性；治療前血清Hcy水平的高低對化療的療效無明顯影響，治療后血清Hcy水平正常者DCR明顯高于血清Hcy水平異常者(P<0.05)，化療前后PR組和SD組Hcy水平變化有顯著性差異(P<0.05)，化療后Hcy水平降低患者ORR及DCR均明顯高于血清Hcy水平升高患者(P<0.05)。結論：肺腺癌患者采用培美曲塞化療過程中監測血清Hcy水平的變化，可以預測肺腺癌患者化療療效。

肺腺癌；培美曲塞；Hcy；療效；預測

培美曲塞(pemetrexed，PEM)是抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物[1]，2014 版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》指出：“對于非鱗狀細胞癌，培美曲塞聯合順鉑顯示出更好的療效且毒性更低。”同時培美曲塞在其他常見腫瘤(如乳腺癌、結直腸癌等)中也觀察到一定的療效，其在腫瘤患者中的應用越來越廣泛，故如何科學快

速評價培美曲塞化療效果及監測毒性反應是其臨床廣泛應用的重要保障。本研究旨在觀察肺腺癌患者使用培美曲塞化療過程中血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平的變化，分析Hcy水平與肺腺癌患者采用培美曲塞化療療效之間的關系，探索血清Hcy水平變化在培美曲塞化療療效預測中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇我院2014年6月至2015年12月呼吸科、腫瘤科住院患者57例Ⅲb期或Ⅳ期初治肺腺癌患者，年齡41～73歲，中位年齡58歲。病例納入標準：(1)病例資料記錄完整，病例均由病理學或細胞學證實為肺腺癌，且均存在CT/MRI 等影像學資料；(2)患者均為首次化療，不具有手術、放療、分子靶向治療指征或拒絕手術、放療、分子靶向治療；(3)所有入組病例均為接受培美曲塞治療的患者，體能狀況評分為0～2分，適合并能夠耐受化療，經評估在我院治療的依從性良好；(4)化療前血常規、肝腎功能、心電圖均正常。

1.2 化療方案 所有藥物均根據體表面積計算給藥，按培美曲塞說明補充葉酸和維生素B12。

1.2.1 單藥化療組 培美曲塞500 mg/m2，d 1，每3周給藥1次。

1.2.2 聯合化療組 除使用培美曲塞500 mg/ m2，d 1，每3周給藥1次外，聯合使用下述藥物：(1)順鉑75 mg/m2，分3～5 d輸注，每3周給藥1次，輸注前后給予水化；(2)卡鉑：AUC=5，d 1靜脈輸注，每3周給藥1次；(3)奈達鉑：80～100 mg/ m2，d 1靜脈輸注，用藥結束后給予1 000 mL液體水化，每3周給藥1次。

1.3 檢測方法

1.3.1 標本采集 研究對象分別于化療前和每一周期結束后，清晨空腹使用惰性分離膠促凝管抽取靜脈血3 mL，30 min內分離血清進行檢測。

1.3.2 血清Hcy檢測 使用日立008全自動生化分析儀(四川邁克試劑)檢測血清Hcy含量，具體操作參照儀器試劑說明書進行。

1.4 評價標準 依據CT/MRI等影像學改變，于治療前和每治療 2～3 周期對可測量病灶進行療效評價，評價標準均按照歐美國家腫瘤研究所實體瘤的療效評價標準(NCI-RECIST)1.0 版進行。CR(完全緩解)：可見腫瘤完全消失；PR(部分緩解)：可測量病灶縮小超過30%；SD(穩定)：PR與PD之間；PD(進展)：可測量病灶增大超過20%或出現新病灶。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總治療例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總治療例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0軟件包分析實驗數據，2組均數的比較采用成組設計t檢驗，樣本率的比較采用χ2檢驗，以Pearson相關分析進行相關性檢驗。

2 結 果

2.1 研究對象臨床特征與培美曲塞療效相關性比較 結果詳見表1。

表1 研究對象臨床特征與培美曲塞療效的相關性比較

所有研究對象均采用培美曲塞化療方案且完成2個周期以上治療，均未出現因嚴重毒副反應而調整用藥、更換化療方案或推遲用藥時間。根據治療過程中的影像學檢查結果，評價治療療效：CR 0例、PR 19例(33.3%)、SD 22例(38.6%)、PD 16例(28.1%)，ORR為33.3%，DCR為71.9%，比較各臨床因素與培美曲塞療效ORR、DCR的相關性，結果顯示均未見顯著性差異；Hcy正常參考范圍為<15 μmol/L，根據該標準將Hcy分為正常水平、異常水平，比較不同Hcy水平患者采用培美曲塞治療的ORR、DCR，結果顯示化療前正常與異常Hcy水平之間ORR、DCR無顯著性差異(P均>0.05)，提示化療前血清Hcy水平的高低對培美曲塞療效無明顯影響；化療后比較ORR及DCR，結果顯示血清Hcy水平正常者DCR明顯高于血清Hcy水平異常者(P<0.05)。

2.2 培美曲塞不同治療效果患者血清Hcy水平變化情況分析 結果詳見表2。

表2 不同治療效果患者血清Hcy水平變化情況比較

注：1)與化療前比較P<0.05

研究對象化療前血清Hcy水平普遍存在異常，兩個周期化療后，比較不同化療效果患者化療前后Hcy水平變化情況，結果顯示經培美曲塞治療后，Hcy水平均有所變化，PR組和SD組化療前后Hcy水平變化有顯著性差異(P<0.05)，PD組變化無顯著性差異(P>0.05)。

2.3 化療后Hcy水平變化與培美曲塞療效的相關性比較 結果詳見表3。

表3 化療后Hcy水平變化與培美曲塞療效的相關性比較

注：1)ORR比較P=0.044；2)DCR比較P=0.037

研究對象以化療前Hcy水平為基數，化療后Hcy變化情況作為分組依據，穩定是指化療后Hcy與化療前比較變化幅度不足20%，變化超過20%為升高或降低；分別比較Hcy水平變化情況與采用培美曲塞治療的ORR、DCR，結果顯示化療后Hcy水平升高、降低或穩定患者的ORR不同(P<0.05)，兩兩比較ORR：升高組與穩定組P>0.05，升高組與降低組P<0.05，穩定組與降低組P>0.05；兩兩比較DCR：升高組與穩定組P>0.05，升高組與降低組P<0.05，穩定組與降低組P>0.05，結果提示化療后血清Hcy水平升高患者ORR及DCR均明顯低于血清Hcy水平下降患者。

3 討 論

肺癌是目前全球發病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一[2]，肺腺癌約占肺癌的40%，大多數的肺腺癌在確診時已屬進展期，失去手術及多學科綜合治療的機會，化療是目前治療進展期肺腺癌的主要方法之一，培美曲塞(PEM)是抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，作用位點是葉酸代謝過程中所需的關鍵酶(TS、DHFR、GARFT)，由此多條途徑抑制細胞DNA和RNA 的合成，通過抑制細胞增殖來抑制腫瘤生長[3-4]；本研究旨在探索血清生化指標Hcy在肺腺癌采用PEM化療過程中的臨床意義，我們首先根據性別、年齡、吸煙史、臨床分期(Ⅲb、Ⅳ期)等對研究對象進行分層分析，比較患者各臨床因素是否影響PEM療效(ORR、DCR)，結果顯示均未見顯著性差異，可能是由于胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)在腫瘤組織內表達不同所造成的[5]。TS是生物細胞蛋白質和DNA合成反應過程中的關鍵酶，其表達與患者性別、年齡、吸煙史及分期無顯著性差異，而與腫瘤病理類型、分化程度、有無淋巴結轉移相關[6]，故這些因素對采用PEM治療的ORR和DCR不具有顯著影響。本研究中比較了PEM單獨使用及同鉑類藥物聯合使用時的治療效果，發現單藥時DCR高于聯合用藥DCR，盡管無顯著性差異，但這個現象值得重視，分析原因發現單藥組大于65歲患者7例(7/16)，其中PR 1例，SD 4例，PD 2例，這種結構比造成單藥DCR高于聯合用藥DCR，雖然現有研究提示PEM療效與年齡不相關，但年齡的增加意味著重要臟器的儲備功能減弱，藥物的清除能力降低，故老年患者的整體化療耐受性差，PEM顯著的特點就是藥物毒副作用較小，不良反應輕，老年患者使用單藥方案是否能獲得更大的收益值得更廣泛的研究。

Hcy是與半胱氨酸(cysteine，Cys)同系的含硫氨基酸，在體內經甲硫氨酸合酶催化成甲硫氨酸( methionine，Met)，該反應需要甲酰基四氫葉酸和維生素B12的參與，研究已證實Hcy升高是腫瘤發生的一個危險因素，它和葉酸缺乏、氧化應激、DNA甲基化異常等多種因素有關[7-8]。本研究發現肺腺癌患者化療前血清Hcy水平存在普遍異常(45/57，78.9%)，那么Hcy水平是否影響培美曲塞治療療效？我們分別分析了化療前、化療2周期后Hcy不同水平與培美曲塞療效的關系，結果發現化療前Hcy水平與化療療效無關，但是化療后血清Hcy水平正常的患者DCR顯著高于化療后血清Hcy水平異常者，提示化療后Hcy水平的變化可以用來預測肺腺癌患者采用培美曲塞化療的療效。現有研究已證實Hcy升高可能是快速增殖的腫瘤細胞所致[7]，比較不同療效患者化療前后Hcy水平變化情況，結果顯示經培美曲塞治療后，Hcy水平均有所下降，PR組和SD組變化有顯著性差異，PD組變化無顯著性差異，提示Hcy對監測腫瘤活動狀態可能存在價值。

進一步我們對化療后Hcy水平變化情況與培美曲塞療效的相關性進行分析，以化療前自身Hcy水平為基數，化療后上下變化幅度為依據分組，以變化20%作為臨界點基于以下兩個原因：(1)最大化排除儀器檢測誤差；(2)最大化排除Hcy水平自身正常波動。結果顯示化療后Hcy水平降低患者ORR及DCR均明顯高于血清Hcy水平升高患者。Hcy在體內是必需氨基酸蛋氨酸的正常中間代謝產物，其代謝受MTHFR、MTR、MTRR、葉酸、維生素B12等的催化和調節，葉酸及相關維生素缺乏及Hcy代謝途徑酶的抑制均可能導致患者體內Hcy水平升高，故Hcy水平與葉酸、維生素B12等之間存在一定的負性關聯[9-10]。葉酸是人體代謝必需的原料，參與人體嘌呤和胸腺嘧啶的合成，PEM的作用機理就是抑制葉酸代謝，從而抑制DNA和RNA 的合成，通過抑制細胞增殖來抑制腫瘤生長[11]；理論上分析PEM療效與Hcy水平也應是負性關聯，其原因可能在于PEM化療過程中抑制葉酸代謝同時，體外給予了葉酸及維生素B12補充以減少藥物毒性，二者之間有一個動態平衡，這其中確切的關聯途徑非常復雜，有待于進一步開展相關的基礎實驗研究予以分析。

目前晚期腫瘤患者治療的主要目的是延長患者的生存期和提高患者的生活質量，臨床治療追求的目標是腫瘤和患者機體之間的平衡，化療過程中及時評價療效的價值在于醫務工作者可以及時區分化療不敏感的患者，及時調整化療方案，以期延長生存期，肺腺癌患者采用培美曲塞化療過程中監測血清Hcy水平的變化，可以預測化療療效、觀察患者病情動態變化，有助于判斷預后及指導臨床治療。

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Changes of Serum Hcy Levels in Advanced Lung Adenocarcinoma during Pemetrexed Chemotherapy

HU Dong， WU Qian， CHEN Gang， ZHUANG Lidong， CHEN Xi， ZHU Huaqiang， ZHANG Wei， ZHAO Zhenhua

(Mianyang Central Hospital， Mianyang， Sichuan 621000，China)

Objective: To study the changes of serum Hcy levels in patients with advanced lung adenocarcinoma during pemetrexed(PEM)chemotherapy， and to investigate the value of these changes in predicting chemotherapeutic efficacy of PEM in patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods: 57 cases of lung adenocarcinoma were retrospectively analyzed. The therapeutic efficacy was evaluated according to imaging examination. Fasting venous blood in luce prima was extracted for the determination of Hcy levels before chemotherapy and after two chemotherapeutic cycles. The clinical features and Hcy levels before and after chemotherapy were statistically analyzed. Results: Of 57 cases， there were 0 case of CR，19 cases of PR，22 cases of SD and 16 cases of PD ；the ORR was 33.3% and DCR was 71.9%.No significant correlations were found between clinical factors and ORR or DCR. Before chemotherapy， serum Hcy levels showed no significant influence on efficacy； however， patients with normal Hcy levels had significantly higher DCR than those with abnormal Hcy levels(P<0.05)；the changes of Hcy levels showed significant difference between PR group and SD group(P<0.05)； patients with decreased Hcy levels after chemotherapy had higher ORR and DCR than those with increased Hcy level(P<0.05). Conclusion: The chemotherapeutic efficacy of PEM in the treatment of advanced lung adenocarcinoma can be predicted by detecting the changes of Hcy levels during the chemotherapy.

advanced lung adenocarcinoma； PEM； Hcy； therapeutic efficacy； prediction

吳茜，hdlwtg@126.com

R734.2

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.06.012

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20161111.1014.022.html

2015-03-02)