參苓白術(shù)散加減組方輔助化療用于晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

南 寶，李 烜（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京210029）

參苓白術(shù)散加減組方輔助化療用于晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

南 寶1＊，李 烜2#（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京210029）

目的：觀察參苓白術(shù)散加減組方輔助伊立替康與雷替曲塞用于晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性。方法：48例結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為對照組（25例）和觀察組（23例）。對照組患者給予注射用鹽酸伊立替康160 mg/m2，靜脈滴注90 min，d1+注射用雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，d2。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上依據(jù)中醫(yī)證型證候的不同，在每個化療周期前2 d給予參苓白術(shù)散加減中藥煎劑治療，每日1劑，于中、晚餐前2 h溫?zé)岱?50 ml，連用10 d。化療以21 d為1個周期，中藥10 d為1個周期，兩組均治療2個周期。觀察兩組患者近期療效、中醫(yī)證候改善情況和生存質(zhì)量改善情況，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組患者生存質(zhì)量總改善率、中醫(yī)證候有效率均顯著高于對照組，腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者總有效率、疾病控制率、惡心嘔吐發(fā)生率、肝腎功能損害發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：參苓白術(shù)散加減組方輔助伊立替康與雷替曲塞用于晚期結(jié)直腸癌療效較好，可改善患者中醫(yī)證候，提高生存質(zhì)量，減輕化療引起的腹瀉，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

參苓白術(shù)散；伊立替康；雷替曲塞；晚期結(jié)直腸癌；化療；療效；安全性

#通信作者：副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤。E-mail：mingminglx@126.com

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國腫瘤中排第3位，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。多數(shù)患者臨床確診時已處于中晚期，化療成為其主要治療手段[1]，但化療所帶來的毒性反應(yīng)使患者難以耐受。中醫(yī)運用特有的辨證論治思維和整性觀念，在治療該病方面有著豐富的經(jīng)驗，尤其在減毒增效及提高患者生存質(zhì)量方面具有顯著的優(yōu)勢。中醫(yī)藥協(xié)同化療已成為結(jié)直腸癌防治的重要輔助手段與方法[2]。參苓白術(shù)散出自南宋時期《太平惠民和劑局方》的經(jīng)方[3]，配合抗癌解毒中藥，隨癥加減，可協(xié)同伊立替康與雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌。為此，在本研究中筆者觀察了參苓白術(shù)散加減組方輔助伊立替康與雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年10月－2015年10月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院部治療的48例晚期結(jié)直腸癌患者，其中男性26例，女性22例。采取計算機(jī)隨機(jī)平行對照的臨床試驗設(shè)計方法將所有患者分為觀察組（23例）和對照組（25例）。觀察組男性15例，女性8例；平均年齡（61.0±1.0）歲；結(jié)腸癌10例，直腸癌13例；功能狀態(tài)（KPS）評分（73.5±1.0）分。對照組男性11例，女性14例；平均年齡（56.0±1.0）歲；結(jié)腸癌15例，直腸癌10例；KPS評分（74.5±1.0）分。兩組患者性別、年齡、癌癥類型等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理組織學(xué)確診有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌；（2）至少有1個可測量的客觀腫瘤病灶（經(jīng)CT或MRI影像診斷明確）；（3）無手術(shù)和放療指征；（4）預(yù)計生存時間≥3個月，KPS評分＞60分；（5）化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查顯示無化療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病；（2）合并有其他慢性消耗性疾病。

1.3 治療方法

對照組患者給予注射用鹽酸伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：100 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H2080711）160 mg/m2，靜脈滴注90 min，d1+注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，規(guī)格：2 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H2009025）3 mg/m2，靜脈滴注，d2。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上以參苓白術(shù)散為主方[4]，并以脾胃濕盛證為基本證型[3]，根據(jù)不同證候進(jìn)行辨證論治。擬方如下：黨參15 g、茯苓15 g、炒白術(shù)10 g、砂仁3 g、山藥10 g、薏苡仁10 g、木香10 g、法半夏10 g、陳皮6 g、當(dāng)歸10 g、炒白芍15 g、龍葵15 g、敗醬草15 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、炙甘草3 g。同時，根據(jù)患者兼癥，適當(dāng)加減：腹瀉不止者，加訶子10 g、石榴皮6 g、芡實9 g；便秘者，加火麻仁6 g、瓜蔞仁6 g、制大黃3 g；中虛氣滯、脘腹脹滿者，加枳殼6 g、香櫞皮6 g、佛手9 g；瘀毒內(nèi)阻、舌質(zhì)紫暗瘀斑者，加紫丹參3 g、三七粉3 g；脾虛胃寒、脘腹冷痛者，加吳茱萸3 g、炮姜2 g、肉豆蔻6 g；納食欠佳者，加焦山楂10 g、焦神曲10 g、雞內(nèi)金6 g、炒谷芽10 g、炒麥芽10 g。每個化療周期前2 d開始給藥，每日1劑，于中、晚餐前2 h溫?zé)岱?50 ml，連續(xù)服用10 d。化療21 d為1個周期，中藥10 d為1個周期，兩組均治療2個周期。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 腫瘤客觀療效（近期療效） 依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1評價化療療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。總有效率（RR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 生存質(zhì)量改善情況 顯著改善：治療后KPS評分較治療前增加＞20分；改善：治療后KPS評分較治療前增加≥10分；穩(wěn)定：治療后KPS評分較治療前無增加或增加＜10分；下降：治療后KPS評分減少＞10分。總改善率＝（顯著改善例數(shù)+改善例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 中醫(yī)證候改善情況 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，并根據(jù)癥狀的有無及程度的輕重進(jìn)行評分，按積分比法評價療效。顯效：積分比70%～＜100%；有效：積分比＞30%～70%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。積分比＝（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。中醫(yī)證候有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.4 不良反應(yīng) 按美國國立癌癥研究所（NCI）毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評定不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

兩組患者的RR和DCR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者近期療效比較（例）Tab 1 Comparison of recent efficacy between 2 groups（case）

2.2 兩組患者生存質(zhì)量改善情況比較

觀察組患者總改善率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者生存質(zhì)量改善情況比較（例）Tab 2 Comparison of life quality between 2 groups（case）

2.3 兩組患者中醫(yī)證候改善情況比較

觀察組患者中醫(yī)證候有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 不良反應(yīng)

觀察組患者腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者惡心嘔吐、肝腎功能損害和骨髓抑制發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表3 兩組患者中醫(yī)證候改善情況比較（例）Tab 3 Comparison of TCM syndromes between 2 groups（case）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of adverse reactions between 2 groups [case（%）]

3 討論

雷替曲塞是高選擇性抗代謝藥，為新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制劑，是喹唑啉葉酸鹽類似物，其在體內(nèi)被細(xì)胞主動攝取后很快被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，這些化合物具有比雷替曲塞更強(qiáng)的抑制胸苷酸合成酶及抑制細(xì)胞DNA合成作用，且能潴留在細(xì)胞內(nèi)長時間發(fā)揮細(xì)胞毒作用[6-7]。有研究表明，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞化療方案與伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶方案的近期療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)更輕，可以作為晚期結(jié)直腸癌的有效姑息治療方案[8]。無論是一、二線化療還是姑息治療，其所帶來的毒性反應(yīng)都會使患者的生存質(zhì)量下降。因此，在腫瘤的治療中，病灶的縮小及消失不再是唯一的目標(biāo)，患者生存質(zhì)量的提高和帶瘤生存期的延長也是晚期腫瘤的治療目標(biāo)。

化療藥物聯(lián)合中醫(yī)經(jīng)方的應(yīng)用不僅可以發(fā)揮中藥減毒增效的作用，而且還可以明顯提高患者的生存質(zhì)量，延長帶瘤生存期，由此充分體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合在腫瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)勢，使晚期癌癥患者不斷從中獲益。中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)直腸癌屬“積聚”“癥瘕”“鎖肛痔”“腸風(fēng)”等病證范疇，晚期結(jié)直腸癌主要病機(jī)是脾胃虛弱，癌毒留駐。因此，晚期結(jié)直腸癌治療應(yīng)以益氣健脾、解毒抗癌為治則。參苓白術(shù)散是益氣健脾滲濕法的代表方，方中藥性平和，溫而不燥，補(bǔ)而不膩，黨參、茯苓、炒白術(shù)、炙甘草、山藥益氣健脾；薏苡仁健脾利濕；半夏、陳皮燥濕化痰，理氣和胃；當(dāng)歸、白芍補(bǔ)血養(yǎng)血；三棱、莪術(shù)破血行氣，消積散結(jié)；龍葵、敗醬草抗癌解毒。諸藥連用，補(bǔ)益中氣、滲利濕濁、和養(yǎng)營血、抗癌解毒、消補(bǔ)兼施，共奏益氣健脾、解毒抗癌之功效。

中醫(yī)理論認(rèn)為“有胃氣則生，無胃氣則死”，《衛(wèi)生寶鑒·卷十四》亦云：“養(yǎng)正積自除，……令真氣實，胃氣強(qiáng)積自消矣。”[9]脾胃為后天之本，氣血生化之源，健脾和胃使后天振旺，生化有源，機(jī)體得充，從而調(diào)和陰陽。化療在直接殺傷癌細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞組織有一定的損傷，故在治療中要特別重視扶正固本，提高機(jī)體免疫力，以抵御化療對機(jī)體的傷害，保證化療的順利進(jìn)行。現(xiàn)代藥理研究證明，參苓白術(shù)散在抗疲勞、增強(qiáng)食欲、抗腫瘤和免疫刺激等方面均有一定的作用[10]。有研究報道，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的有效率和1年生存率均優(yōu)于單純化療，且中醫(yī)藥聯(lián)合化療能明顯提高患者的生存質(zhì)量[11]。針對晚期結(jié)直腸癌的病因病機(jī)及在化療中表現(xiàn)的證候，將經(jīng)方參苓白術(shù)散辯證納入到化療中，可起到扶正抗癌的作用，從而提高臨床療效。

本研究結(jié)果表明，兩組患者RR、DCR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組患者生存質(zhì)量總改善率和中醫(yī)證候有效率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面，觀察組患者腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者惡心嘔吐、肝腎功能損害和骨髓抑制發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，參苓白術(shù)散加減組方輔助伊立替康與雷替曲塞治療結(jié)直腸癌療效較好，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，可減少化療引起的腹瀉。由于本研究納入的樣本量較小，故此結(jié)論還需大樣本、隨機(jī)、雙盲研究進(jìn)一步證實。

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（編輯：申琳琳）

Clinical Observation of Shenling Baishu Powder Addition and Subtraction Combined with Chemotherapy in the Treatment ofAdvanced Colorectal Cancer

NAN Bao1，LI Xuan2（1.The First Clinical Medical School of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China；2.Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of Shenling baishu powder combined with irinotecan and raltitrexed in the treatment of advanced colorectal cancer.METHODS：48 patients with advanced colorectal cancer were randomly divided into control group（25 cases）and observation group（23 cases）.Control group received irinotecan 160 mg/m2，intravenous infusion for 90 min，d1+raltitrexed 3 mg/m2，intravenous infusion，d2.According to different TCM syndrome types，observation group additionally received Shenling baishu powder addition and subtraction of Chinese herbal medicine 2 d before chemotherapy，once a day，for 10 d.21 d was regarded as a treatment course for chemotherapy and 10 d for TCM，they treated for 2 courses.Clinical efficacy，improvement of TCM syndrome and life quality in 2 groups were observed，and the incidence of adverse reactions was recorded.RESULTS：After treatment，total improvement rate of life quality and improvement rate of TCM syndrome in observation group were significantly higher than control group，the incidence of diarrhea was significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no significant difference in total effective rate，disease control rate，the incidences of diarrhea，liver and kidney function damage and bone marrow suppression in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Shenling baishu powder addition and sulotraction combined with irinotecan and raltitrexed can significantly reduce the side effects of chemotherapy，improve clinical symptoms and life quality，and do not increase the incidence of adverse rcactions.

Shenling baishu powder；Irinotecan；Raltitrexed；Advanced colorectal cancer；Chemotherapy；Efficacy；Safety

R273；R735.3

A

1001-0408（2016）33-4646-03

2015-11-20

2016-09-21）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.13

＊碩士研究生。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科腫瘤。E-mail：1026765220 @qq.com