比較芬太尼與布托啡諾對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮痛療效及相關指標的影響

姜衛榮，蔣士新，宋春梅（.山東省醫學科學院附屬醫院麻醉科，濟南 5003；.濟南市槐蔭人民醫院，濟南5003）

比較芬太尼與布托啡諾對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮痛療效及相關指標的影響

姜衛榮1＊，蔣士新2，宋春梅1（1.山東省醫學科學院附屬醫院麻醉科，濟南 250031；2.濟南市槐蔭人民醫院，濟南250031）

目的：比較芬太尼透皮貼劑與布托啡諾鼻噴劑對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮痛療效及相關指標的影響。方法：64例口服嗎啡鎮痛后存在對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者隨機分為芬太尼組（32例）和布托啡諾組（32例）。所有患者按口服嗎啡劑量為參考換算芬太尼透皮貼劑與布托啡諾鼻噴劑的使用劑量：口服嗎啡100 mg/d＝芬太尼透皮貼劑1 mg/d＝布托啡諾鼻噴劑1 mg/d。芬太尼組患者給予芬太尼透皮貼劑1貼，每72 h更換1次。布托啡諾組患者給予酒石酸布托啡諾鼻噴劑1噴，每24 h1噴。鎮痛效果控制不佳者加用芬太尼靜脈自控鎮痛，至患者疼痛控制且不良反應緩解，若出現不可耐受的不良反應則在自控鎮痛時減少劑量。兩組均連續用藥10 d。觀察兩組患者的鎮痛效果、治療前后疼痛評分、5-羥色胺（5-HT）水平、去甲腎上腺素（NE）水平、生存質量（一般狀態、日常活動、情緒、行走、社交、睡眠、娛樂）評分及不良反應發生情況。結果：芬太尼組患者鎮痛總有效率顯著高于布托啡諾組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者疼痛評分、5-NT水平、NE水平、生存質量評分、不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者疼痛評分、5-NT水平、NE水平、生存質量評分、不良反應發生率均顯著低于同組治療前，且芬太尼組患者疼痛評分、5-NT水平、NE水平、一般狀態評分、日常活動評分、情緒評分、娛樂評分、頭暈嗜睡發生率均低于布托啡諾組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：芬太尼透皮貼劑用于對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者在鎮痛療效、降低疼痛介質水平、改善生存質量及減少不良反應發生率方面均顯著優于布托啡諾鼻噴劑。

芬太尼透皮貼劑；布托啡諾鼻噴劑；嗎啡；癌痛；鎮痛

癌痛是影響患者生存質量的主要因素，因此緩解和消除 癌痛就顯得十分重要[1]。目前，臨床緩解和消除癌痛的主要手段為使用麻醉性鎮痛藥。嗎啡因療效好、方便、安全、價廉、易取得而被作為治療中晚期癌痛的首選藥物，但臨床實際應用中仍有部分患者服用嗎啡后存在不耐受的情況，對于此類患者可通過改用其他阿片類藥物來提高鎮痛效果[2]。芬太尼透皮貼劑為唯一的經皮給藥的阿片類鎮痛藥，尤其是對于合并胃腸道疾病、吞咽困難的患者具有一定優勢[3]。布托啡諾是嗎啡喃的衍生物，為混合阿片受體激動藥，主要激動κ受體，對μ受體具有激動和拮抗的雙重作用。布托啡諾鼻噴劑通過鼻腔黏膜無創傷給藥，無胃腸道降解作用，可用于緩解術后急性疼痛和癌癥患者的慢性疼痛[4]。鑒此，在本研究中筆者比較了芬太尼透皮貼劑與布托啡諾鼻噴劑對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮痛療效及相關指標的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年6月－2015年6月山東省醫學科學院附屬醫院收治的64例口服嗎啡鎮痛后存在對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者，其中男性35例、女性29例，年齡40～75歲；肺癌10例，食管癌11例，乳腺癌12例，胃癌8例，結腸癌7例，肝癌4例，胰腺癌9例，前列腺癌2例，咽癌1例。按隨機數字表法將所有患者分為芬太尼組（32例）和布托啡諾組（32例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經山東省醫學科學院附屬醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

組別芬太尼組布托啡諾組n 32 32男性/女性，例17/15 18/14年齡，歲62.78±6.95 63.25±6.73體質量，kg 61.85±8.34 60.05±8.15軀體痛/內臟痛/神經痛，例17/13/2 16/15/1

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）觀察期間未接受放化療；（2）符合嗎啡不耐受標準[5][①持續性疼痛，連續口服嗎啡＞7 d；②短時間內嗎啡劑量迅速增加（24 h增加25%～50%，連續增加3 d）或不良反應增加；③不良反應不可耐受，減量后再次出現中重度疼痛；④疼痛緩解不足，調整劑量或聯用輔助鎮痛藥物后效果仍不理想；⑤增加嗎啡劑量后曾發生過不可耐受的不良反應；⑥對不良反應進行了恰當的對癥處理后，不良反應持續存在或增加]。排除標準：（1）以急性爆發痛為主；（2）意識障礙、認知功能障礙或合并其他精神系統疾病；（3）高熱；（4）吞咽困難；（5）未經過規范化三階梯鎮痛治療；（6）觀察期間需接受抗腫瘤治療；（7）過敏體質或存在布托啡諾或芬太尼使用禁忌；（8）主要器官功能衰竭，如失代償的心、肺、肝、腎功能衰竭；（9）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

所有患者按口服嗎啡劑量為參考換算芬太尼透皮貼劑與布托啡諾鼻噴劑的使用劑量：口服嗎啡100 mg/d＝芬太尼透皮貼劑1 mg/d＝布托啡諾鼻噴劑1 mg/d。芬太尼組患者給予芬太尼透皮貼劑（常州四制藥有限公司，規格：5 mg/貼，批準文號：國藥準字H20057054）1貼，每72 h更換1次。布托啡諾組患者給予酒石酸布托啡諾鼻噴劑（上海恒瑞醫藥有限公司，規格：1 mg/噴，批準文號：國藥準字H20046359）1噴，每24 h1噴。鎮痛效果控制不佳者加用芬太尼靜脈自控鎮痛，至患者疼痛控制且不良反應緩解，若出現不可耐受的不良反應則在自控鎮痛時減少劑量。兩組均連續用藥10 d。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前后疼痛評分、5-羥色胺（5-HT）水平、去甲腎上腺素（NE）水平、生存質量評分及不良反應發生情況。疼痛評分：0分為無疼痛；1～3分為輕度；4～6分為中度；7～10分為重度。生存質量評分包括一般狀態、日常活動、情緒、行走、社交、睡眠、娛樂等7個方面，0分為無干擾，10分為嚴重干擾。

1.5 療效判定標準[6]

完全緩解：疼痛消失；明顯緩解：疼痛減輕75%；中度緩解：疼痛減輕50%；輕度緩解：疼痛減輕25%；未緩解：疼痛無減輕。總有效率＝（完全緩解例數+明顯緩解例數+中度緩解例數）/總例數×100%。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后疼痛評分比較

治療前，兩組患者疼痛評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者疼痛評分均顯著低于同組治療前，且芬太尼組低于布托啡諾組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后疼痛評分比較（，分）Tab 2 Comparison of pain scores between 2 groups before and after treatmen（t，score）

表2 兩組患者治療前后疼痛評分比較（，分）Tab 2 Comparison of pain scores between 2 groups before and after treatmen（t，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與布托啡諾組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs butorphanol group：#P＜0.05

?

2.2 兩組患者治療前后5-NT水平、NE水平比較

治療前，兩組患者5-NT、NE水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者5-NT、NE水平均顯著低于同組治療前，且芬太尼組低于布托啡諾組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后5-NT、NE水平比較（）Tab 3 Comparison of 5-HT，NE level between 2 groups before and after treatment（）

表3 兩組患者治療前后5-NT、NE水平比較（）Tab 3 Comparison of 5-HT，NE level between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與布托啡諾組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.butorphanol group，#P＜0.05

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2.3 兩組患者鎮痛療效比較

芬太尼組患者鎮痛總有效率顯著高于布托啡諾組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者治療前后生存質量評分比較

治療前，兩組患者生存質量評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者生存質量評分顯著低于同組治療前，且芬太尼組患者一般狀態評分、日常活動評分、情緒評分、娛樂評分均低于布托啡諾組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表4 兩組患者鎮痛療效比較[例（%）]Tab 4 Comparison of analgesic efficacy between 2 groups [case（%）]

表5 兩組患者治療前后生存質量評分比較（，分）Tab 5 comparison of life quality between 2 groups before and after treatmen（t，score）

表5 兩組患者治療前后生存質量評分比較（，分）Tab 5 comparison of life quality between 2 groups before and after treatmen（t，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與布托啡諾組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.butorphanol group，#P＜0.05

項目一般狀態日常活動情緒行走社交睡眠娛樂芬太尼組（n＝32） 布托啡諾組（n＝32）治療后6.50±1.50＊3.50±0.30＊3.40±0.80＊2.90±0.90＊1.40±0.50＊1.30±0.90＊3.20±0.80＊治療前9.20±0.70 4.90±0.50 4.20±0.70 4.60±0.40 2.40±0.10 4.60±0.50 5.60±0.50治療后4.50±1.10＊#2.80±0.40＊#1.80±0.30＊#2.70±0.40＊1.30±0.30＊1.10±0.50＊2.10±0.50＊#治療前9.10±0.60 4.80±0.40 4.30±0.90 4.50±0.60 2.40±0.20 4.80±0.40 5.50±0.70

2.5 兩組患者治療前后不良反應發生率比較

治療前，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者不良反應發生率顯著低于同組治療前，且芬太尼組患者頭暈嗜睡發生率低于布托啡諾組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表6。

表6 兩組患者治療前后不良反應發生率比較[例（%）]Tab 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between 2 groups before and after treatment[case（%）]

3 討論

癌痛是晚期癌癥患者最主要的癥狀，70%以上的晚期癌癥患者伴有疼痛，加上止痛藥物所致的并發癥嚴重影響了患者的身心狀況[7]。因此，有效地控制癌痛并減輕止痛藥物所致的并發癥是提高晚期癌癥患者生存質量的關鍵。

有效緩解晚期癌癥患者的疼痛，往往需要使用麻醉性鎮痛藥，嗎啡可與μ受體結合，起到中樞性鎮痛作用，療效可靠，是目前世界衛生組織推薦的治療中重度癌痛的首選藥物[8]，但有部分患者存在對嗎啡不耐受的情況。

芬太尼為阿片μ受體激動藥，具有止痛和鎮靜的作用[9]。芬太尼透皮貼劑使用方便，無創性，可通過皮膚緩慢吸收，無首關效應，依從性高，適合于不能口服及不能耐受口服藥物（如嗎啡）不良反應或對其過敏的患者[10]。

布托啡諾鎮痛效力為嗎啡的3.5～7倍，其經鼻給藥具有起效快、無胃腸道降解的優點，可避免肝臟的首關效應，維持時間長，療效肯定，對術后的急性疼痛和癌癥患者的慢性疼痛同樣具有顯著的鎮痛效果[11]。

本研究結果顯示，芬太尼組患者鎮痛總有效率顯著高于布托啡諾組，差異有統計學意義。治療后，兩組患者疼痛評分、5-NT水平、NE水平、生存質量評分、不良反應發生率均顯著低于同組治療前，且芬太尼組患者疼痛評分、5-NT水平、NE水平、一般狀態評分、日常活動評分、情緒評分、娛樂評分、頭暈嗜睡發生率均低于布托啡諾組，差異均有統計學意義。

綜上所述，芬太尼透皮貼劑用于對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者在鎮痛療效、降低疼痛介質水平、改善生存質量及減少不良反應發生率方面均顯著優于布托啡諾鼻噴劑。由于本研究納入的樣本量較小，觀察時間較短，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1] 王海慧.晚期癌癥患者麻醉性鎮痛藥物的應用研究[J].實用癌癥雜志，2015，30（4）：600.

[2] 孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].3版.北京：人民衛生出版社，2007：255-285.

[3] 于世英，孫燕，吳一龍，等.芬太尼透皮貼劑治療4492例癌痛的臨床療效分析[J].中華腫瘤雜志，2005，27（6）：369.

[4] 甘存良.布托啡諾鼻噴劑治療癌癥爆發痛的效果觀察與護理[J].當代護士，2008（7）：63.

[5] Narabayashi M，Saijo Y，Takenoshita S，et al，Opioid rotation from oral morphine to oral oxycodone in cancer patients with intolerable adverse effects：an open-label trial[J].Jpn J Clin Oncol，2008，38（4）：296.

[6] 李之曦，侯梅，曾曉梅，等.阿片轉換在嗎啡不耐受的癌痛患者的臨床研究[J].現代預防醫學，2012，39（17）：4 616.

[7] 石麗麗，孫玉紅.嗎啡皮下注射聯合芬太尼透皮貼治療中重度癌痛患者的并發癥及其護理觀察[J].中國實用醫藥，2013，8（29）：176.

[8] 莫娟梅，崔建東，宋向群，等.鹽酸嗎啡緩釋片不同給藥途徑對緩解癌癥疼痛的分析研究[J].中國醫學裝備，2014（4）：49.

[9] 黎輝.嗎啡向芬太尼轉換改善癌痛止痛效果的臨床評價[D].南寧：廣西醫科大學，2012.

[10] 何朗，侯梅.緩釋芬太尼透皮貼劑對比控釋鹽酸嗎啡在癌痛治療中的臨床研究[J].華西醫學，2008，23（2）：308.

[11] 趙雩卿，李方，趙赟博，等.酒石酸布托啡諾鼻噴劑治療252例癌痛患者臨床療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2009，36（9）：497.

（編輯：陳 宏）

Comparison of Fentanyl Transdermal Patch and Butorphanol Nasal Spray for Morphine Intolerant Patients withAdvanced Cancer and Effects on Related Indicators

JIANG Weirong1，JIANG Shixin2，SONG Chunmei1（1.Dept.of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences，Ji'nan 250031，China；2.Huaiyin People's Hospital of Ji'nan，Ji'nan 250031，China）

OBJECTIVE：To observe the analgesic efficacy of Fentanyl transdermal patch versus Butorphanol nasal spray for morphine intolerant patients with advanced cancer and its effect on related indicators.METHODS：64 morphine intolerant patients with advanced cancer were randomly divided into fentanyl group（32 cases）and butorphanol group（32 cases）.Based on the dose of oral morphine，all patients changed the dose of Fentanyl transdermal patch and Butorphanol nasal spray.Morphine dose 100 mg/d＝Fentanyl transdermal patch 1 mg/d＝Butorphanol nasal spray 1 mg/d.Fentanyl group was given 1 Fentanyl transdermal patch，replaced once every 72 h；butorphanol group was given 1 Butorphanol tartrate nasal spray，sprayed every 24 h.If the analgesic effect was poor，then self-controlled with fentanyl intravenously for analgesia，until it was controlled and adverse reaction relieved，and dose was decreased in self-controlled analgesia if there were intolerable adverse reactions.Both groups were given continuous medication for 10 d.Analgesic effects，pain scores，5-hydroxytryptamine（5-HT），norepinephrine（NE），and scores of life quality（general status，daily activities，emotions，walk，social eontact，sleep）before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate in fentanyl group was significantly higher than butorphanol group，with statistic significance（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in pain scores，5-HT，NE level，scores of life quality and the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，pain scores，5-HT，NE level，scores of life quality and the incidence of adverse reactions in 2 groups were significantly lower than before，pain scores，5-NT，NE level，general status scores，daily activities scores，emotions scores and entertainment scores and the incidence of dizziness and sleepiness in fentanyl group were significantly lower than butorphanol group，with statistic significances（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Fentanyl transdermal patch is superior to Butorphanol nasal spray in the treatment of morphine intolerant patients with advanced cancer in terms of analgesic efficacy，reducing pain level，improving life quality and reducing the incidence of adverse reactions.

Fentanyl transdermal patch；Butorphanol nasal spray；Morphine；Cancer pain；Analgesic

R614

A

1001-0408（2016）33-4662-03

2015-12-09

2016-09-18）

＊主治醫師。研究方向：麻醉學。電話：0531-58688877

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.19