我國(guó)甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測(cè)文獻(xiàn)分析

吳東媛，劉 鐸，董 梅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，哈爾濱 150040）

我國(guó)甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測(cè)文獻(xiàn)分析

吳東媛＊，劉 鐸，董 梅#（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，哈爾濱 150040）

目的：為制訂甲氨蝶呤（MTX）個(gè)體化給藥方案提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，納入我國(guó)患者應(yīng)用MTX并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)分析患者病種、MTX監(jiān)測(cè)例次、監(jiān)測(cè)方法、監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)、甲酰四氫葉酸（CF）開(kāi)始解救時(shí)間和停止解救標(biāo)準(zhǔn)、MTX參考濃度標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間和研究類(lèi)型等信息。結(jié)果：共納入146篇文獻(xiàn)，合計(jì)6 109例患者，共計(jì)20 000余例次MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果。其中，53篇文獻(xiàn)為前瞻性研究，93篇為回顧性研究。結(jié)果表明，2005年1月－2009年12月發(fā)表了75篇MTX監(jiān)測(cè)相關(guān)文獻(xiàn)（占比51.4%）；MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)方法以熒光偏振免疫法（FPIA）和高效液相色譜法（HPLC）為主；43.5%的文獻(xiàn)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)為MTX用藥后24、48、72和96 h，與美國(guó)食品藥品管理局（FDA）推薦的相同；56.1%的文獻(xiàn)采用FDA推薦的MTX參考濃度標(biāo)準(zhǔn)（24 h≤10 μmol/L，48 h≤1 μmol/L，72 h≤0.2 μmol/L）。在急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中CF的開(kāi)始解救時(shí)間普遍為MTX用藥后36 h，而骨肉瘤的CF開(kāi)始解救時(shí)間以用藥后6 h和12 h為主；以MTX血藥濃度＜0.1 μmol/L為CF停止解救標(biāo)準(zhǔn)的占73.6%，而以FDA推薦的MTX血藥濃度＜0.05 μmol/L為停止解救標(biāo)準(zhǔn)的僅占8.3%。結(jié)論：目前我國(guó)對(duì)MTX的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)、參考濃度標(biāo)準(zhǔn)、CF開(kāi)始解救時(shí)間和停止解救標(biāo)準(zhǔn)等方面尚未完全統(tǒng)一，但趨于一致。建議相關(guān)機(jī)構(gòu)根據(jù)中國(guó)人MTX的代謝特點(diǎn)，盡快建立國(guó)內(nèi)MTX的血藥濃度監(jiān)測(cè)指南，以便更好地指導(dǎo)臨床合理監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化給藥。

甲氨蝶呤；治療藥物監(jiān)測(cè)；血藥濃度；文獻(xiàn)分析

自1964年甲酰四氫葉酸鈣（Leucovorin，CF）的解救原理被發(fā)現(xiàn)后，甲氨蝶呤（MTX）便廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療中。由于MTX體內(nèi)清除率個(gè)體差異極大，因此治療過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)來(lái)指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥。為此，在本研究中筆者分析了國(guó)內(nèi)MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)的相關(guān)文獻(xiàn)，旨在總結(jié)國(guó)內(nèi)普遍參照的MTX血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)、最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間及CF的最佳解救時(shí)間和最佳解救劑量等信息，為臨床制定MTX個(gè)體化給藥方案提供參考，保證患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“甲氨蝶呤”“氨甲喋呤”“美素生”“密都錠”“密都”“能達(dá)”分別與“濃度監(jiān)測(cè)”“治療藥物監(jiān)測(cè)”“藥物濃度監(jiān)測(cè)”等搭配為檢索詞，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；以“Methotrexate（MTX）”分別與“Therapeutic drug monitoring（TDM）”“Therapeutic monitoring”“Drug monitoring”等搭配為檢索詞，檢索PubMed（同時(shí)限定機(jī)構(gòu)為“China”）。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2015年2月10日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為使用MTX并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的中國(guó)患者；研究類(lèi)型為除綜述外的各類(lèi)研究?；颊吣挲g、性別、病種等均不限。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文章；研究?jī)?nèi)容為MTX體內(nèi)代謝的文章；研究?jī)?nèi)容為監(jiān)測(cè)方法學(xué)建立的文章。

1.3 數(shù)據(jù)采集與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.3.1 調(diào)查項(xiàng)目 MTX監(jiān)測(cè)例次，患者病種，MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)方法、參考濃度標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)，CF開(kāi)始解救時(shí)間和停止解救標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間和研究類(lèi)型。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)計(jì)方法為簡(jiǎn)單的加和求平均值，并以率表示。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查基本信息

初步檢索文獻(xiàn)376篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)230篇，最終納入146篇文獻(xiàn)，其中53篇為前瞻性研究，93篇為回顧性研究，合計(jì)6 109例患者，共計(jì)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度20 000余例次。從監(jiān)測(cè)病種看，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）占64.4%，骨肉瘤占15.7%；對(duì)小劑量MTX（每周1次，5～20 mg）[1-2]血藥濃度監(jiān)測(cè)的研究較少，僅占5.4%。從文獻(xiàn)發(fā)表年份看，以2005年1月－2009年12月發(fā)表文章最多，占總文獻(xiàn)的51.4%。我國(guó)MTX監(jiān)測(cè)基本信息見(jiàn)表1。

表1 我國(guó)MTX監(jiān)測(cè)基本信息Tab 1 Basic information of methotrexate monitoring in China

2.2 MTX監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀分析

我國(guó)MTX監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀詳見(jiàn)表2。

2.2.1 監(jiān)測(cè)方法 本研究納入的文獻(xiàn)中有124篇提及MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)的具體方法，其中FPIA法為主要方法，其次為HPLC法和EMIT法。

2.2.2 監(jiān)測(cè)時(shí)間 美國(guó)食品藥品管理局（FDA）推薦的MTX監(jiān)測(cè)時(shí)間為用藥后24、48、72和96 h[3]。本次調(diào)查結(jié)果顯示，有60篇文獻(xiàn)監(jiān)測(cè)時(shí)間與FDA推薦相同，占總調(diào)查文獻(xiàn)的43.5%，26篇（18.9%）文獻(xiàn)監(jiān)測(cè)時(shí)間為用藥后每6 h或12 h監(jiān)測(cè)1次。另外，有30.4%的文獻(xiàn)根據(jù)MTX在體內(nèi)的消除規(guī)律于用藥后44、68 h進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

表2 我國(guó)MTX監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀Tab 2 Current status of methotrexate monitoring in China

2.2.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn) FDA指出，MTX體內(nèi)正常清除濃度為24 h≤10 μmol/L，48 h≤1 μmol/L和72 h≤0.2 μmol/L。當(dāng)24 h＞50 μmol/L或48 h＞5 μmol/L為早期排泄延遲；72 h＞0.2 μmol/L或96 h＞0.05 μmol/L為排泄延遲[3]。本次調(diào)查結(jié)果顯示，有56.1%的文獻(xiàn)采用此濃度標(biāo)準(zhǔn)，但在72 h時(shí)通常要求MTX血藥濃度＜0.1 μmol/L，與FDA的推薦有所不同。另外，有28.6%的文獻(xiàn)根據(jù)MTX在體內(nèi)的排泄情況選擇44 h≤1.0 μmol/L，68 h≤0.1 μmol/L為監(jiān)測(cè)濃度標(biāo)準(zhǔn)。采用其他監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為參考的文獻(xiàn)占15.3%。

2.2.4 CF停止解救標(biāo)準(zhǔn) FDA推薦在應(yīng)用大劑量MTX[4]后需進(jìn)行CF解救，直至MTX血藥濃度＜0.05 μmol/L[1]。但此次調(diào)查結(jié)果顯示，多數(shù)文獻(xiàn)以MTX血藥濃度＜0.1 μmol/L為停止解救標(biāo)準(zhǔn)，占總文獻(xiàn)的73.6%，以＜0.05 μmol/L作為停止解救的僅占8.3%。

2.2.5 CF開(kāi)始解救時(shí)間 及時(shí)適量地給予CF解救，可減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，降低MTX用藥風(fēng)險(xiǎn)。由于ALL和NHL的給藥劑量相似，給藥方案通常為24 h內(nèi)靜脈滴注，所以本次調(diào)查統(tǒng)計(jì)時(shí)忽略病種因素，將ALL和NHL的CF開(kāi)始解救時(shí)間合并統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示，ALL和NHL的治療中有71.3%的患者于MTX用藥后36 h開(kāi)始進(jìn)行CF解救，骨肉瘤的治療中有52.2%的患者于MTX用藥后6 h開(kāi)始進(jìn)行CF解救。CF開(kāi)始解救時(shí)間見(jiàn)表3（表中CF開(kāi)始解救時(shí)間以MTX用藥后小時(shí)數(shù)表示）。

3 討論

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)仍以應(yīng)用大劑量MTX進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)為主。FDA指出MTX的毒副反應(yīng)與其劑量和給藥頻率密切相關(guān)[3]，由此認(rèn)為監(jiān)測(cè)MTX的血藥濃度是非常必要的。本次調(diào)查合計(jì)6 109例患者，共計(jì)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度20 000余例次。開(kāi)展血藥濃度監(jiān)測(cè)的病種主要為ALL、NHL和骨肉瘤，監(jiān)測(cè)方法主要為FPIA法和HPLC法。

表3 ALL、NHL和骨肉瘤的CF解救時(shí)間Tab 3 The beginning time of used CF in acute lymphoblastic leukemia、non-Hodgkin lymphoma and osteosarcoma

目前，國(guó)內(nèi)主要采用的MTX監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和濃度標(biāo)準(zhǔn)為24 h≤10.0 μmol/L、48 h≤1.0 μmol/L和72 h＜0.1 μmol/L，并以此調(diào)整CF的解救劑量。與FDA推薦標(biāo)準(zhǔn)相比，只在用藥后72 h的安全濃度存在差異（72 h≤0.2 μmol/L）。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有28.6%的文獻(xiàn)根據(jù)MTX在體內(nèi)的排泄情況，采用MTX 44 h≤1.0 μmol/L和68 h≤0.1 μmol/L為監(jiān)測(cè)濃度標(biāo)準(zhǔn)。以上兩種設(shè)置監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和濃度標(biāo)準(zhǔn)的方法，哪種更利于我國(guó)人群MTX監(jiān)測(cè)目前尚未進(jìn)行比較，且國(guó)內(nèi)亦未制定統(tǒng)一的MTX監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。建議相關(guān)部門(mén)在FDA推薦的基礎(chǔ)上，盡快建立我國(guó)人群MTX的群體藥動(dòng)學(xué)模型，以便制定符合我國(guó)人群特點(diǎn)的MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

大劑量MTX治療后CF的解救是一個(gè)非常復(fù)雜的平衡過(guò)程，CF解救在一定程度上可降低MTX的毒性，但解救正常細(xì)胞的同時(shí)也可拮抗MTX的治療效果。CF開(kāi)始解救時(shí)間目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在不同病種中CF開(kāi)始解救時(shí)間存在差異，而這與治療方案中MTX給藥劑量有關(guān)。MTX的細(xì)胞毒性是不可逆的，有研究認(rèn)為MTX毒性濃度持續(xù)42～48 h后再采用CF解救可能會(huì)無(wú)效[5]。在ALL治療中，通常在MTX用藥后36 h開(kāi)始進(jìn)行CF解救。但也有研究比較了不同CF解救方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)推遲CF開(kāi)始解救時(shí)間至MTX用藥后42 h，MTX的毒副反應(yīng)并沒(méi)有明顯增加，由此認(rèn)為在ALL的治療中可以適當(dāng)延緩CF開(kāi)始解救時(shí)間[2]。而在骨肉瘤的治療中，MTX通常在4～6 h滴注完畢，一般文獻(xiàn)均認(rèn)為在MTX滴注完畢6～12 h開(kāi)始進(jìn)行CF解救較為適宜[6-7]。這與本文調(diào)查結(jié)果一致。

本次調(diào)查結(jié)果還顯示，國(guó)內(nèi)CF停止解救標(biāo)準(zhǔn)以MTX血藥濃度＜0.1 μmol/L為準(zhǔn)，而FDA推薦的CF停止解救標(biāo)準(zhǔn)則為MTX血藥濃度＜0.05 μmol/L[1]。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)，CF解救至MTX血藥濃度＜0.25 μmol/L時(shí)，藥物毒副反應(yīng)發(fā)生程度較輕，此時(shí)停止解救是安全的，由此可以把CF停止解救標(biāo)準(zhǔn)提高至MTX血藥濃度為0.25 μmol/L[8-9]。但由于納入研究的數(shù)量有限，此結(jié)論還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)對(duì)MTX的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)、參考濃度標(biāo)準(zhǔn)、CF開(kāi)始解救時(shí)間和停止解救標(biāo)準(zhǔn)等方面尚未完全統(tǒng)一，但趨于一致。對(duì)是否可采納與FDA推薦的不同濃度標(biāo)準(zhǔn)及CF解救時(shí)間是否可以推遲等內(nèi)容還存在爭(zhēng)議，尚需要更多的研究證實(shí)。建議相關(guān)機(jī)構(gòu)根據(jù)中國(guó)人MTX的代謝特點(diǎn)，盡快建立國(guó)內(nèi)MTX的血藥濃度監(jiān)測(cè)指南，以便更好地指導(dǎo)臨床合理監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化給藥。

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（編輯：申琳琳）

LiteratureAnalysis for the Current Status of Methotrexate Plasma Concentration Monitoring in China

WU Dongyuan，LIU Duo，DONG Mei（The Affiliated Cancer Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150040，China）

OBJECTIVE：To analysis the literature analysis of methotrexate（MTX）plasma concentration monitoring in China，and provide reference for developing MTX individual regimen.METHODS：Retrieved from PubMed，CJFD、VIP database and Wanfang database，literatures about patients using MTX for plasma concentration monitoring in China were enrolled，the diseases，monitoring numbers，monitoring methods and time points，rescue time and stop standard of leucovorin（CF），reference concentration standard，literature types and quality of patients were summarized.RESULTS：Totally 146 literature were included，involving 6 109 patients and 20 000 cases of MTX concentration monitoring results.In this investigation，53 were prospective study，93 were retrospective study.Results showed，totally 75 MTX monitoring literatures were published from Jan.2005 to Del.2009 caccounting for 51.4%；the monitoring method of MTX were mainly FPIA and HPLC；the monitoring time of 43.5%literatures was 24，48，72，96 h after administration，which was recommenoled by the Food and Drug Administration（FDA）；56.1%took use of standard concentration of MTX（24 h≤10 μmol/L，48 h≤1 μmol/L，72 h≤0.2 μmol/L），which was recommended by FDA.In acute lymphoblastic leukemia（ALL）and non-Hodgkin lymphoma（NHL），the beginning time of using CF was generally 36 h after administration，while beginning time of using CF was generally 6 h and 12 h in osteosarcoma；73.6%stopped to use CF when the MTX concentration under 0.1 μmol/L，while only 8.3%stopped when the MTX concentration under 0.05 μmol/L that was FDA recommended concentration.CONCLUSIONS：The monitoring time points，concentration standard，beginning time of CF and stopping concentration for MTX has not been completely reunificated but researches unanimity.Based on MTX metabolic characteristics of Chinese，it is suggested that relevant departments should establish domestic plasma concentration guidance for MTX to better guide MTX plasma concentration in clinic for individual regimen.

Methotrexate；Therapeutic drug monitoring；Plasma concentration；Literature analysis

R969.1；R979.1

A

1001-0408（2016）33-4665-03

2015-11-11

2016-09-22）

＊主管藥師，博士研究生。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0451-86298563。E-mail：hydsywdy@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0451-86298880。E-mail：13804567370@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.20