高壓氧聯合普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經病變的臨床研究

劉憲紅，靳妍霞，牛金葆，豐慧慧，吳紹華，孫秀全

(1.冀中能源峰峰集團總醫院神經內科，河北 邯鄲 056200；2.河北省易縣中醫院外科，河北 易縣 074200；3.河北省邯鄲市峰峰礦區婦幼保健院婦產科，河北 邯鄲 056200；4.冀中能源峰峰集團總醫院康復科，河北 邯鄲 056200；5.冀中能源峰峰集團總醫院心內科，河北 邯鄲 056200)

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·論 著·

高壓氧聯合普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經病變的臨床研究

劉憲紅1，靳妍霞1，牛金葆2，豐慧慧3，吳紹華4，孫秀全5

(1.冀中能源峰峰集團總醫院神經內科，河北 邯鄲 056200；2.河北省易縣中醫院外科，河北 易縣 074200；3.河北省邯鄲市峰峰礦區婦幼保健院婦產科，河北 邯鄲 056200；4.冀中能源峰峰集團總醫院康復科，河北 邯鄲 056200；5.冀中能源峰峰集團總醫院心內科，河北 邯鄲 056200)

目的觀察高壓氧聯合普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經病變的效果。方法選取糖尿病周圍神經病變患者106例隨機分為3組：高壓氧組(A組)35例，普瑞巴林組(B組)35例，高壓氧聯合普瑞巴林組(C組)36例。治療5周后比較臨床療效及治療前后肌電圖監測正中神經及腓總神經神經傳導速度。結果治療后C組臨床有效率(83.3%)顯著高于A組(57.1%)，差異有統計學意義(P<0.05)；C組正中神經及腓總神經傳導速度均高于A、B組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論高壓氧聯合普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經病療效確切，安全性高，可為臨床治療糖尿病神經病變提供一個有效的新方法。

糖尿病神經病變；高壓氧；普瑞巴林

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種較為常見的疾病，糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，發病率高達60%～90%，其中痛性糖尿病神經病變(painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)約占16%[1]，嚴重影響患者機體功能和生活質量，故如何有效緩解疼痛，成為治療PDPN的重點。目前治療方法很多，抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、止痛藥有效率低，不良反應大，據相關研究報道，其治療疼痛緩解率僅為30%～50%[2-3]。普瑞巴林作為一種治療PDPN的新型藥物，其有效性及安全性已被大量研究所證實[4]。高壓氧治療糖尿病神經病變臨床療效也已經得到證實[5]。但鮮見兩者聯合應用治療PDPN的相關報道。本研究采用高壓氧聯合應用普瑞巴林治療PDPN，旨在觀察其有效性及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年7月—2015年7月冀中能源峰峰集團總醫院門診就診的T2DM患者456例，診斷依據美國糖尿病協會2002年糖尿病變診斷標準[1]和2013年中國2型糖尿病防治指南以及糖尿病周圍神經病診斷標準[6]，其中185例(40.6%)診斷為糖尿病周圍神經病變，再應用Leeds神經病理性疼痛癥狀和體征評價表詢問病史及查體，共7個是或否的問題，每回答1次“是”則計5分，回答“否”則計0分，最后將分值相加，總分最高為35分，>15分為神經病理性疼痛。其中106例(23.3%)診斷為PDPN。所有患者足背動脈搏動正常，無間歇性跛行，均使用口服降糖藥或胰島素治療調節血糖。將106例患者隨機分為3組：高壓氧組(A組)35例，男性18例，女性17例，年齡46～68歲，平均(57.7±8.2)歲，病程(6.43±3.34)年，糖化血紅蛋白(7.68±0.81)%；普瑞巴林組(B組)35例，男性18例，女性17例，年齡46～68歲，平均(57.1±8.3)歲，病程(6.43±3.02)年，糖化血紅蛋白(7.63±0.83)%；高壓氧聯合普瑞巴林組(C組)36例， 男性18例，女性18例，年齡45～68歲，平均(56.5±9.4)歲，病程(6.65±3.1)年，糖化血紅蛋白(7.81±0.64)%。 3組性別、年齡、病程、糖化血紅蛋白等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 A組：進高壓氧艙，調整壓力為200 kPa，穩壓吸氧60 min，每日1次，10次為1個療程，共3個療程，每療程中間休息2 d,高壓氧艙為山東青島YC2200/6型醫用空氣加壓氧艙。B組：普瑞巴林首次睡前75 mg 口服，次日改為75 mg, 每日2次,連續口服5周。C組：普端巴林和高壓氧方法同上。

1.3 療效觀察 所有患者在治療前后均進行深淺感覺(深感覺為用128 Hz音叉測定雙側拇趾振動覺；淺感覺為測定雙側膝以下針刺覺)、踝反射檢查。治療前后測定3組患者主側肢體的感覺神經傳導速度，包括正中神經傳導速度和腓總神經傳導速度。肌電圖機為上海海神 NDN-200P+神經電檢診儀/肌電圖誘發電位儀。

1.4 療效判定標準 判定治療效果時綜合考慮治療前后深淺感覺改善程度、踝反射檢測情況及神經傳導速度增加程度。顯效：自覺癥狀消失，踝反射明顯好轉，深淺感覺恢復，疼痛程度為無痛，神經傳導速度較前增加5 mm/s以上或恢復正常；有效：自覺癥狀有所減輕，踝反射好轉、深淺感覺改善，疼痛程度較治療前減輕，神經傳導速度較前增加3～5 mm/s； 無效：自覺癥狀無變化，踝反射、深淺感覺無改善，神經傳導速度較前增加<3 mm/s[5-6]。

1.5 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料比較分別采用單因素方差分析、SNK-q檢驗和配對t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組臨床療效比較 C組臨床療效優于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；A組與B組臨床療效差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 3組治療前后感覺神經傳導速度比較 治療前3組正中神經和腓總神經傳導速度差異無統計學意義(P>0.05)。治療后3組正中神經和腓總神經傳導速度均較治療前明顯提高(P<0.05)；治療后B組和C組正中神經傳導速度高于A組，C組高于B組(P<0.05)；治療后B組和C組腓總神經傳導速度高于A組(P<0.05)，而B組與C組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 3組臨床療效比較

*P<0.05與A組比較(秩和檢驗)

表2 3組治療前后感覺神經傳導速度比較

組別例數正中神經治療前治療后腓總神經治療前治療后A組3540.7±4.646.0±4.8*38.5±5.046.8±4.3*B組3541.5±5.150.6±3.9*#40.3±4.750.1±3.0*#C組3639.5±4.254.2±3.6*#△39.1±3.851.9±4.1*#F1.67135.1691.43916.013P0.1930.0000.2420.000

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗) #P<0.05與A組比較 △P<0.05與B組比較(SNK-q檢驗)

3 討 論

糖尿病周圍神經病變是糖尿病合并神經病變的最常見類型，是指排除其他原因情況下,糖尿病患者出現周圍神經功能障礙相關的癥狀和(或)體征,臨床表現為肢體麻木、疼痛、蟻行感、灼熱感、手套或襪套樣感覺過敏、感覺減退或消失[6]，多在夜間、疲勞或興奮時加重，常伴有感覺過敏。PDPN的發生機制復雜，一般認為由長期慢性高血糖和共存的心血管危險因素導致的代謝和微血管的改變引起[7]，涉及到非酶糖基化作用、活性氧自由基造成的階段性脫髓鞘變、多元醇通路的激活、糖基化產物的堆積等[8-9]，包括氧化應激、血管的功能障礙，尤其是微循環障礙、神經纖維結構的破壞和功能減退、自身免疫因素、炎癥反應神經營養因子缺乏等，進而出現低氧狀態，影響能量產生，使細胞活動、有絲分裂和合成受到限制[10]。目前尚無特異性的治療方法[11]。PDPN的治療以控制血糖、改善微循環、加強神經營養為主，自發性疼痛可予以止痛治療，情緒不穩可予以抗焦慮和抗抑郁治療。

高壓氧是指在高壓環境下，呼吸氣體中氧的分壓超過一個標準大氣壓，臨床高壓氧治療時通常通過面罩以純氧為呼吸氣體。其治療糖尿病及其并發癥的機制不明，有研究認為高壓氧治療能迅速增加機體組織供氧及細胞內葡萄糖有氧氧化，不增加胰島素分泌及胰島素抵抗，同時改善細胞內脂肪和氨基酸代謝，增加消耗，減輕體質量，增加細胞對胰島素的敏感性，故能結合應用降糖藥物使血糖得到更好的控制[12]，從而減輕、減少和延緩糖尿病并發癥的發生，對神經炎有治療作用。另有學者指出：高壓氧治療能通過降低機體免疫功能的亢進狀態及抑制機體的變態反應，對機體起到免疫調節作用，防止神經纖維發生脫髓鞘和軸突變性，防治神經損傷；并可通過促進一氧化氮等擴血管因子合成，使體內神經生長因子合成增加，促進神經的再生恢復。已有多項研究報道高壓氧治療PDPN療效確切[5，13]。本研究結果顯示高壓氧聯合普瑞巴林治療PDPN有效率高。

美國神經病學學會、美國神經肌肉和電子診斷醫學會、美國物理醫學與康復學會等三家協會聯合公布的《糖尿病治療指南》中指出：普瑞巴林作為新型的γ-氨基丁酸受體激動劑和鈣離子通道調節劑，可以有效地緩解糖尿病導致的周圍神經痛，從而提高PDPN患者的生活質量(A級證據)。其機制可能是普瑞巴林主要與中樞神經系統(新皮質、海馬、杏仁核和脊髓)的P/Q型電壓門控鈣通道的a2-δ亞基的Ⅰ型結合[14]，兩者結合后，能改變γ-氨基丁酸的代謝，阻斷電壓依賴性鈣通道，減少鈣離子的內流，使過度活化的鈣通道正常化，減少興奮性神經遞質如谷氨酰鹽、去甲腎上腺素、P物質等的釋放，對于神經損傷后的自發性疼痛、痛覺過敏有很好的療效，從而有效控制神經性疼痛[15-16]。關于此類研究報道很多。國內學者趙輝等[16]發現，普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經病變有獨特的效果，1周后有效率為84%，8周后有效率為96%，且不良反應少。與本研究5周后有效率為83.3%的結果相似。

綜上所述，高壓氧治療通過增加機體各組織供氧、改善組織內的能量代謝，增加組織細胞對胰島素的敏感性，使血糖降低，改善糖代謝異常，從而逐漸修復神經；而普瑞巴林可以有效控制PDPN的疼痛感覺，緩解患者的焦慮情緒，增強患者治療疾病的信心。二者聯合可以有效地提高患者的依從性，使治療得以順利進行，從而達到修復神經、緩解疼痛的效果，為臨床治療PDPN提供了一種較好的選擇，且操作簡單，易于臨床推廣。

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(本文編輯：許卓文)

Clinical study of hyperbaric oxygen combined with pregabalin in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy

LIU Xian-hong1, JIN Yan-xia1, NIU Jin-bao2, FENG Hui-hui3, WU Shao-hua4, SUN Xiu-quan5

(1.Department of Internal Medicine-Neurology， General Hospital of Hebei Central Energy Group， Hebei Handan 056200, China； 2.Department of Traditional Chinese Medicine， Yi County Hospital Hebei Province, Yixian 074200, China； 3.Department of Obstetrics and Gynecology, Maternal and Child Health Care Hospital of Feng Feng Mining Area， Handan 056200, China; 4.Department of Rehabitation Division， General Hospital of Hebei Central Energy Group， Handan 056200, China； 5.Department of Cardiology， General Hospital of Hebei Central Energy Group， Handan 056200, China)

Objective To observe the therapeutic effect of hyperbaric oxygen combined with pregabalin in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy. Methods One hundred and six patients with diabetic peripheral neuropathy were divided into three groups: hyperbaric oxygen group(A group), pregabalin(B group), hyperbaric oxygen combined with pregabalin(C group)， 35 cases in A group, 35 cases in B Group，36 cases in C Group. Clinical effiency and electomyogram with condution velocity of median and peroneus common nerve were compared after 5 weeks. Results Clinnical effiency in group C was 83.3% after treatment,which was higher remarkablely than group A(57.1%). There were satistical difference(P<0.05). Condution velocity of median and peroneus common nerve in C group were higher remarkablely than group A and B, there were satistical difference(P<0.05). Conclusion Hyperbaric oxygen combined with pregabalin in treating painful diabetic peripheral neuropathy was effective and safety, which provides a new effective method for the treatment of diabetic neuropathy.

diabetic neuropathies; hyperbaric oxygenation; pain pregabalin

2016-05-20；

2016-07-24

河北省醫學科學研究重點課題(ZL20140077)

劉憲紅(1972-)，女，河南安陽人，冀中能源峰峰集

R587.25

A

1007-3205(2016)11-1246-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.11.002

團總醫院主任醫師，醫學學士，從事周圍神經疾病診治研究。