艾地苯醌與多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病效果比較

賈陽娟，韓 凝，王美蓉，賈艷麗，呂佩源，王建華，*

(1.河北醫科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫院神經內科，河北 石家莊 050051)

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·論 著·

艾地苯醌與多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病效果比較

賈陽娟1，韓 凝1，王美蓉1，賈艷麗2，呂佩源2，王建華1，2*

(1.河北醫科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫院神經內科，河北 石家莊 050051)

目的比較艾地苯醌與鹽酸多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的臨床效果。方法將60例輕中度AD患者隨機分為2組：艾地苯醌組30例，給予艾地苯醌30 mg, 3次/d,共 8周；鹽酸多奈哌齊組30例，給予鹽酸多奈哌齊5 mg, 1次/d, 共8周。應用簡易精神狀態檢查(Minimum Mental State Examination，MMSE)量表、日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL)量表及ADAS-Cog量表評定療效。結果治療前2組MMSE、ADL和ADAS-Cog量表評分差異均無統計學意義。治療后2組MMSE量表評分均較治療前明顯升高(P<0.05)，而ADL和ADAS-Cog量表評分均較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后2組MMSE、ADL和ADAS-Cog量表評分差異均無統計學意義(P>0.05)。結論艾地苯醌作為治療輕中度AD的藥物，可以改善患者的認知障礙和日常生活能力，療效與鹽酸多奈哌齊相當，且具有良好的安全性和耐受性。

阿爾茨海默病；藥物療法；治療結果

隨著我國人口的老齡化，阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)發病率逐年升高。由于AD嚴重影響患者的認知功能、社會活動能力、個人生活自理能力和情感人格，給患者及家庭帶來沉重的精神和經濟負擔，也給社會造成巨大的影響。多項研究顯示，膽堿能功能缺陷與AD的認知功能減退和疾病嚴重程度相關[1-2]，同時還發現AD與腦血管病危險因素之間有密切的關系，腦血流下降及腦能量代謝障礙是導致AD的重要原因[3]。膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊治療AD的療效已經得到證實[4]，而作為腦代謝及精神癥狀改善劑的艾地苯醌應用于AD的治療效果尚不明確。本研究比較艾地苯醌和多奈哌齊應用于輕中度AD的有效性和安全性，以期為AD的治療提供一種新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月—2014年12月河北省人民醫院收治的以記憶障礙為主訴的患者60例，根據隨機數字表將患者分成2組：艾地苯醌30例，男性19例，女性11例，年齡57～84，平均(70.5±8.2)歲，其中輕度[臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)=1)]17例，中度(CDR=2)13例；多奈哌齊組30例，男性18例，女性12例，年齡56～86歲，平均(72.3±6.7)歲，其中輕度(CDR=1)18例，中度(CDR=2)12例。2組受教育年限、治療前簡易精神狀態檢查(Minimum Mental State Examination，MMSE)量表、日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL)量表、ADAS-Cog量表評分、癡呆病程及病情輕重差異均無統計學意義(P>0.05)。入組前2周內所有患者均未服用任何治療癡呆藥物。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合《精神障礙診斷與統計手冊》第4版、美國國立神經病和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病學會制定的癡呆及AD診斷標準中“可能或很可能AD”的標準；應用MMSE、ADL篩查認知缺陷和對日常生活能力影響，證實存在癡呆；Hachinski缺血指數分<4分；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分<17分；年齡50～80歲；頭顱CT或MRI掃描支持AD診斷；患者和家屬自愿參加本試驗，病情允許完成測試，并簽署知情同意書。排除標準：頭顱CT或MRI證實的正常顱壓腦積水、顱內占位性病變及腦小血管病等；嚴重肝腎疾病、急性譫妄狀態、癲癇病史及不能進行認知功能評估者。入選癡呆患者均檢查血、尿常規，肝腎功能及電解質等，同時進行血清維生素B12、葉酸以及甲狀腺功能測定，排除其他疾患所致的繼發性癡呆。應用CDR評估癡呆嚴重程度，排除CDR=0、0.5及3的患者。

1.3 方法 艾地苯醌組服用艾地苯醌(商品名為雅伴，由日本武田工業株式會社生產，天津市力生制藥廠分裝)30 mg,3次/d,共8周。多奈哌齊組服用多奈哌齊[商品名為安理申，由衛材(中國)藥業有限公司生產]5 mg,1次/d,共8周。其間不合并應用其他膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、擴血管藥、益智中藥等。可以應用治療合并癥的心血管藥物、降糖藥和抗血小板藥物等。治療8周末進行訪視，應用MMSE、ADL及ADAS-Cog量表評估療效，同時結合患者不良反應記錄、心電圖、血液檢查結果評估安全性和耐受性。所有認知功能評估和臨床診斷均由經過正規培訓的主治醫師以上專業人員在不知研究分組情況下盲法進行。

1.4 療效評定 療效指標包括MMSE、ADL及ADAS-Cog量表評分。MMSE量表用于判定患者的認知功能，檢查項目包括定向力、瞬時記憶、計算力和注意力、短時記憶和語言等，共30個小項，評分范圍為0～30分，分數越高認知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活能力，包括基本日常生活能力和工具性日常生活能力，共20項，評分范圍為20～80分，分數越高說明日常生活能力越差。ADAS-Cog量表評定主要用于評估認知功能的變化，評分范圍為0～75分，分數越高說明認知功能越差。安全性指標包括不良事件、生命體征、心電圖、血尿常規、肝腎功能、電解質及血糖等。

2 結 果

2.1 2組治療前后MMSE、ADL、ADAS-Cog量表評分比較 治療前2組MMSE、ADL和ADAS-Cog量表評分差異無統計學意義。治療后2組MMSE量表評分均較治療前明顯升高(P<0.05)，而ADL和ADAS-Cog量表評分均較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后2組MMSE、ADL和ADAS-Cog量表評分差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 治療轉歸及不良反應 輕度癡呆患者見效明顯，治療4周時起效，表現近記憶力、語言不同程度的恢復；中度癡呆認知改善較緩慢，表現為語言功能有不同程度的恢復，非認知功能如情緒、激越、進食及睡眠均有改善。艾地苯醌及多奈哌齊組均出現消化道不良反應各1例，表現為惡心、腹瀉，未停藥；多奈哌齊組出現嗜睡2例；2組均未出現明顯頭暈、頭痛癥狀。2組在治療期間，其臨床與實驗室檢測指標未見異常，心率、血壓、血糖、尿素、肌酐、尿酸、轉氨酶、血常規、尿常規在治療前后均無明顯變化。

表1 2組治療前后MMSE、ADL、ADAS-Cog量表評分比較 ，分)

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

3 討 論

AD是最常見的年齡相關神經系統退行性疾病，主要表現為進行性記憶力和認知功能減退以及行為和人格的改變[2,5]。目前認為膽堿酯酶抑制劑能通過抑制腦內乙酰膽堿酯酶，提高突觸間隙的乙酰膽堿水平改善AD的學習記憶等認知功能。AD患者認知功能障礙與中樞神經系統膽堿能神經遞質系統障礙有關，AD海馬、基底核、顳葉和頂葉皮質的乙酰膽堿濃度下降或其受體減少，從而能造成學習記憶、語言、定向及分析判斷等認知功能障礙。乙酰膽堿能夠被乙酰膽堿酯酶快速降解，因此抑制乙酰膽堿酯酶活性能夠提高突觸間隙的乙酰膽堿濃度。鹽酸多奈哌齊是第二代一線膽堿酯酶抑制劑，特點是具有選擇性、非競爭型、可逆性，也具有劑量小、毒性低和每日僅服用1次等優點，是目前治療輕中度AD的主要藥物。作為膽堿酯酶抑制劑，多奈哌齊可改善AD患者大腦膽堿能狀態，用于改善癥狀已被越來越多地應用，其治療AD的療效已經被多個試驗證實[6-8]。艾地苯醌是輔酶Q10的一種合成類似物，作為一種強效抗氧化劑其能在低氧狀況下發揮作用，通過抑制脂質過氧化保護細胞膜和線粒體免受氧化損傷，從而對抗腦缺血和中樞神經系統損傷[9-10]。該藥為白色糖衣片，每片含艾地苯醌30 mg，化學名為6-(10-羥癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4苯醌，分子式為C19H30O5[11]。艾地苯醌通過激活電子傳遞系統促進三磷酸腺苷的產生，保護線粒體功能，從而能改善大腦缺血缺氧時的能量代謝障礙。同時，其也具有抗氧化、抑制血小板聚集、改善神經遞質功能及保護缺氧腦組織的作用。本研究比較了艾地苯醌和多奈哌齊應用于輕中度AD的有效性和安全性，結果顯示60例患者完成了為期8周的治療觀察，單獨應用鹽酸多奈哌齊或艾地苯醌都能不同程度的增加輕中度AD患者的MMSE量表評分，減少ADL和ADAS-Cog量表評分。表明2種藥物均能改善患者的認知功能，促進日常生活能力的改善，與國內外報道一致[4,12]。通過2組治療后MMSE、ADL及ADAS-Cog量表評分比較發現，鹽酸多奈哌齊與艾地苯醌治療效果差異無統計學意義。

近年來越來越多的研究發現，在AD的發病機制中血管因素可能起著重要作用。研究顯示，60%～90%的AD患者腦組織中存在不同程度的各種腦血管病理改變[13-14]；腦血流下降、皮質灌注降低、腦能量代謝障礙與認知功能減退密切相關[15-16]。隨著年齡的增長動脈粥樣硬化加重，進而引起的低灌注可能是導致AD病理變化和臨床表現的主要原因之一。其可能機制是動脈硬化引起大血管內膜增厚、血管狹窄，導致慢性腦組織低灌注，甚至造成血腦屏障破壞使血管壁上清除淀粉樣蛋白的受體減少，破壞腦內可溶性Aβ的平衡，大量Aβ沉積于小動脈壁造成腦淀粉樣血管病，加重管腔狹窄及供血障礙。艾地苯醌為腦代謝及精神癥狀改善劑，對腦梗死后遺癥、血管性癡呆及AD等神經變性疾病都有一定療效，早期干預療效會更好[17]。很多動物實驗及藥物動力學資料研究顯示，艾地苯醌具有改善實驗性腦缺血的能量代謝(包括激活線粒體呼吸活性、改善葡萄糖利用率)、改善腦功能障礙的作用[18-19]。該藥不良反應的發生率較低(為1%～3%)，包括消化系統、精神系統、皮膚、肝功能異常，腎功能異常及血象異常等。本研究結果顯示，艾地苯醌及多奈哌齊組均出現消化道不良反應各1例，表現為惡心、腹瀉，未見其他明顯不良反應。但由于例數較少，不能反映真實的不良反應發生率，總的來講艾地苯醌的不良反應輕微，減藥或停藥即消失。

總之，本研究提示艾地苯醌可以改善AD患者的認知功能和日常生活能力，療效與鹽酸多奈哌齊相當，且具有良好的安全性和耐受性。但由于本研究僅進行了為期8周的小樣本臨床觀察，非雙盲，也未進行最大藥物耐受劑量試驗。因此，其治療輕中度AD的遠期效果及長期服用的安全性需要擴大樣本，延長訪視時間進一步觀察。

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(本文編輯：劉斯靜)

2016-06-03；

2016-09-28

河北省中醫藥管理局科研課題(2013029)

賈陽娟(1989-)，女，河北遷安人，河北省人民醫院醫學碩士研究生，從事血管性認知障礙診治研究。

*通訊作者。E-mail：wangjh6304@sina.com

R745.7

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1007-3205(2016)11-1317-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.11.019