膽囊癌外科治療與臨床預后分析

宋曉玲，梁海濱*，王衛民，黃靈，劉穎斌，顧鈞

（1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院 普外科，上海 200092；2.上海市崇明縣第三人民醫院 普外科，上海 202153）

·論著 臨床研究·

膽囊癌外科治療與臨床預后分析

宋曉玲1，梁海濱1*，王衛民2，黃靈1，劉穎斌1，顧鈞1

（1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院 普外科，上海 200092；2.上海市崇明縣第三人民醫院 普外科，上海 202153）

目的 研究膽囊癌臨床特征，分析探討影響其預后的有關因素，為提高膽囊癌預后提供臨床依據。方法 選取我院2008年1月至2014年12月96例膽囊癌患者的臨床資料，采用Kplan-Meier法對確定的單因素進行生存分析，用Cox回歸法進行多因素分析。結果 單因素生存分析顯示，手術方式（x2=32.209，P＜0.001）、TNM分期（x2=109.408，P＜0.001）、淋巴結轉移（x2=69.691，P＜0.001）、腫瘤部位（x2=10.667，P= 0.014）、p53（P＜0.05）、MSH2（P＜0.05）和CK7（P＜0.05）影響膽囊癌預后，而年齡（x2=10.039，P=0.844）、性別（x2=0.664，P=0.415）等與膽囊癌預后無關。Cox多因素分析發現：TNM分期（P＜0.001）、手術方式（P= 0.004）、淋巴結轉移（P=0.008）為影響膽囊癌預后的獨立危險因素。結論 膽囊癌呈現發病隱匿、臨床癥狀無特異性、惡性程度高且預后差等特點。其中多數患者伴有腹痛、膽囊結石、黃疸、淋巴結轉移，TNM分期越高的患者預后更差，根治性切除術可改善患者的預后。多因素分析表明TNM分期、手術方式、淋巴結轉移為影響膽囊癌預后的獨立危險因素。

膽囊癌；外科治療；臨床預后

膽囊癌是膽道系統最常見的惡性腫瘤，發病率居消化道腫瘤第5位[1]，平均每100 000人中就有2.5人發病[2]。膽囊癌預后極差，五年生存率低于5％，中位生存時間低于1年[3]。膽囊癌對放化療不敏感，手術治療是治療膽囊癌唯一有效的方法，但是由于膽囊癌發病隱匿，就診時患者往往處于晚期，失去手術治療的機會[4]。現將我院96例膽囊癌患者的臨床資料進行回顧性分析，以探討影響膽囊癌預后的因素。

1 資料和方法

1.1一般資料

選取我院2008年1月至2014年12月96例膽囊癌患者的臨床資料，均由影像學、手術、病理等確診。其中男37例（38.5％），女59例（61.5％），男女比例為1:1.59。年齡33～88歲，平均66.6歲，中位年齡67.5歲，60歲以上患者69例（71.9％）。合并膽囊結石者46例（47.9％），合并膽管結石2例（2.1％），30例（31.2％）有膽囊炎病史。臨床癥狀無特異性，主要癥狀及體征包括：腹痛67例（69.8％），納差38例（39.6％），黃疸27例（28.1％），惡心嘔吐15例（15.6％），發熱8例（8.3％）。根據影像學檢查和術中冰凍病理檢查結果，按照TNM病理分期標準[5-6]，本組I期14例（14.6％），I I期15例（15.6％），I I I期34例（35.4％），IV期33例（34.4％）。行膽囊癌根治術者63例（65.6％），膽囊切除術或姑息保守治療者33例（34.4％）。腫瘤位于底部39例（40.6％），位于體部18例（18.8％），位于頸部12例（12.5％），膽囊壁彌漫性增厚4例（4.2％），23例部位未知（24.0％）。術后病理標本進行免疫組化者48例。

1.2隨訪及統計學分析

采用電話隨訪和門診復診方式對患者進行隨訪，時間截止至2015年4月。采用SPSS 22.0進行統計學分析，Kaplan-Meier進行單因素分析，Cox回歸模型進行多因素分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般情況

本組獲得根治性手術患者63例，行膽囊切除術或姑息保守治療患者33例。

2.2病理診斷

本組患者診斷均為膽囊癌。術后病理標本進行免疫組化者48例。其中CerBb陽性22例，Ki67陽性40例，topo2陽性31例，p53陽性23例，p170陽性23例，CEA陽性28例，VEGF陽性8例，EGFR陽性10例，nm23陽性22例，CK7陽性36例，CK5陽性11例，CK20陽性11例，CK19陽性11例，CD34陽性2例，Ecad陽性33例，CDX2陽性6例，MSH2陽性14例，Villin陽性11例（表1）。結果顯示，p53（P＜0.05）、MSH2（P＜0.05）和CK7（P＜0.05）與預后有關。見表1。

2.3預后分析

表1　病理免疫指標臨床預后分析

96例膽囊癌隨訪患者術后生存時間為1～82個月，中位生存時間為16個月，1、3、5年生存率分別為58.3％、19.8％、5.2％（圖1）。其中I期患者14例，行膽囊癌根治性切除12例，膽囊切除術2例，1、3、5年生存率分別為100％、71.4％、28.6％；I I期患者15例，行膽囊癌根治性切除15例，1、3、5年生存率分別為100％、46.7％、0％；I I I期患者34例，行膽囊癌根治性切除28例，膽囊切除術或姑息治療6例，1、3、5年生存率分別為67.6％、5.9％、0％；IV期患者33例，行膽囊癌根治性切除11例，膽囊切除術或姑息治療22例，1、3、5年生存率分別為9.1％、0％、0％。

續表1

圖1　96例膽囊癌患者預后分析

Kplan-Meier法單因素生存分析結果顯示行膽囊癌根治性切除術患者中位生存時間為22個月，而行膽囊切除術或姑息保守治療患者中位生存時間為10個月，兩組生存率有明顯統計學意義（x2=32.209，P＜0.001）（圖2）；根據TNM分期，I～IV期患者中位生存時間分別為51、43、18、5個月，四期生存率有明顯統計學意義（x2=109.408，P＜0.001）（圖3）；無淋巴結轉移患者中位生存期24個月，有淋巴結轉移患者中位生存時間為5個月，兩組生存率有明顯統計學意義（x2=69.691，P＜0.001）（圖4）；腫瘤部位（底部、體部、頸部、膽囊壁彌漫性增厚）與預后有關（x2=10.667，P=0.014）。而年齡（x2=10.039，P=0.844）、性別（x2= 0.664，P=0.415）、膽囊結石等與膽囊癌預后無關。

進一步進行Cox多因素分析發現：TNM分期（P＜ 0.001）、手術方式（P=0.004）、淋巴結轉移（P=0.008）為影響膽囊癌預后的獨立危險因素，而腫瘤部位、年齡等不是影響膽囊癌預后的獨立危險因素（見表2）。

圖2　手術方式對膽囊癌預后影響

圖3　TNM分期對膽囊癌預后影響

圖4　淋巴結轉移對膽囊癌預后影響

表2　Cox多因素分析

3 討論

膽囊癌是膽道系統中最常見的惡性腫瘤，手術切除是治療膽囊癌唯一有效的措施，由于其發病隱匿，就診時往往失去根治性手術機會，手術切除率只有10％左右[7]。盡管近些年在膽囊癌診斷及治療方面發展很快，但是沒有明確數據表明哪種輔助治療對膽囊癌的治療及預后更加有效[8]。流行病學研究表明，膽囊癌發病率逐年上升，因此分析探討膽囊癌預后相關因素，為臨床治療提供依據具有重要意義。

本研究發現膽囊癌發病平均年齡為66.6歲，與以往研究基本一致[6，9-10]。男女比例為1:1.59，女性居多，這可能與雌激素有關，有研究表明雌激素通過誘導其相應的受體表達增加膽囊結石的易感性并成為膽囊癌發病的高危因素[11]。膽囊癌臨床表現無特異性，多伴有腹痛、膽囊結石、膽囊炎、黃疸等。膽囊癌起病隱匿，發現時多處于中晚期，本組I I I+IV期患者67例，占69.8％。本組研究發現腫瘤部位、TNM分期、手術方式、淋巴結轉移以及p53、MSH2、CK7影響膽囊癌預后，而性別、年齡及其他免疫組化指標對膽囊癌預后無影響。進一步COX多因素生存分析發現TNM分期、手術方式、淋巴結轉移為影響膽囊癌預后的獨立危險因素。

膽囊癌根治性切除是膽囊癌患者獲得治愈的唯一方法。近年研究表明：對于0～Tla期患者，單純膽囊切除術即可達到根治目的，對Tlb期膽囊癌患者，由于侵犯肌層后早期易發生淋巴結轉移，建議行根治性切除，5年生存率可達82.6％～100％；根治性切除可改善I I期、I I I期膽囊癌患者5年生存率[12]。本組根治術后的5年生存率為7.9％，比以往文獻報道稍低[13]，但與膽囊切除術或姑息治療組相比有顯著差異（P＜0.05）。

淋巴結轉移為膽囊癌最常見的轉移方式，與患者預后密切相關[14-15]。本研究中淋巴結轉移是膽囊癌患者預后不良危險因素，這與國內外文獻報道一致[16]。因此，在膽囊癌的治療中，對于淋巴結轉移患者應給與足夠重視，并進一步深入研究淋巴結分組、分站與患者預后的關系，從而指導臨床工作。

[1] GOURGIOTIS S, KOCHER H M, SOLAINI L, et al. Gallbladder cancer [J]. Am J Surg, 2008, 196(2): 252-264.

[2] RANDI G, FRANCESCHI S, LA VECCHIA C. Gallbladder cancer worldwide: geographical distribution and risk factors [J]. Int J Cancer, 2006, 118(7): 1591-1602.

[3] LI M L, ZHANG Z, LI X G, et al. Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway [J]. Nature Genetics, 2014, 46 (8): 872-876.

[4] LI M L, ZHANG F, WANG X A, et al. Magnolol inhibits growth of gallbladder cancer cells through the p53 pathway [J]. Cancer Sci, 2015, 106(10): 1341-1350.

[5] 董家鴻, 王劍明, 曾建平. 膽囊癌診斷和治療指南(2015版) [J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, (3): 411-419.

[6] 湯朝暉, 劉穎斌, 全志偉. 腫瘤分期對膽囊癌術式選擇及預后判斷臨床意義研究 [J]. 中國實用外科雜志, 2011, 31(3): 224-227.

[7] LAI E C H, LAU W Y. Gallbladder cancer—a comprehensive review [J]. Surg-J R Coll Surg E, 2008, 6(2): 101-110.

[8] CHAN E, BERLIN J. Biliary tract cancers: understudied and poorly understood [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(16): 1845-1848.

[9] 慎浩鑫, 宋虎偉, 陳晨, 等. 陜西省2009-2013年膽囊癌臨床流行病學調查報告 [J]. 中華肝膽外科雜志, 2015, 21(1): 5-8.

[10] 石景森, 孫學軍, 鄭見寶. 對我國膽囊癌臨床診治現狀的種種思考 [J]. 中華肝膽外科雜志, 2012, 18(12): 889-892.

[11] 劉剛, 石景森. 雌激素與原發性膽囊癌危險因素的研究 [J].中國普外基礎與臨床雜志, 2000, 7(1): 62-64.

[12] 耿智敏, 王林, 陳晨, 等. 438例膽囊癌外科治療及預后因素分析 [J]. 中華消化外科雜志, 2016, 15(4): 346-352.

[13] 胡智明, 趙大建, 葉再元, 等. 103例原發性膽囊癌療效及預后評析 [J]. 肝膽胰外科雜志, 2010, 22(5): 398-401.

[14] MURAKAMI Y, UEMURA K, SUDO T, et al. Prognostic factors of patients with advanced gallbladder carcinoma following aggressive surgical resection [J]. J Gastrointest Surg, 2011, 15(6): 1007-1016.

[15] 孫運鵬, 吳歡歡, 段文彪, 等. 原發性膽囊癌的外科治療和預后影響因素分析 [J]. 肝膽胰外科雜志, 2015, 27(5): 376-379, 382.

[16] 史永平, 宗明. 膽囊癌的臨床病理特征與預后關系分析 [J].中華臨床醫師雜志(電子版), 2013, 7(11): 61-63.

（本文編輯：魯翠濤）

Surgical treatment and clinical prognosis of gallbladder cancer

SONG Xiao-ling1, LIANG Hai-bin1, WANG Wei-min2, HUANG Ling1, LIU Ying-bin1, GU Jun1.1Department of General Surgery, Xinhua Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200092, China;2Department of General Surgery, the Third Peoples Hospital of Chongming, Shanghai 202153, China

Objective To investigate the relationship between various clinicopathologic factors and prognosis of patients with gallbladder cancer. Methods A retrospective clinical analysis was conducted in 96 cases of gallbladder cancer treated in our hospital between Jan. 2008 and Dec. 2014. Results The results of univariate analysis showed that radical resection (x2=32.209, P＜0.001), TNM stage (x2=109.408, P＜0.001), lymph node metastasis (x2=69.691, P＜0.001), tumor location (x2=10.667, P=0.014), p53 (P＜0.05), MSH2 (P＜0.05) and CK7 (P＜0.05) significantly correlated with the prognosis of the patients with gallbladder cancer. The results of Cox regression indicated that the radical resection (P=0.004), lymph node metastasis (P=0.008) and TNM stage (P＜0.001) were independent prognositic factors of gallbladder cancer. Conclusion The main characteristics of gallbladder cancer are high aggressivity and extremely poor prognosis. Radical resection, early TNM stage and no lymph node metastasis will be helpful to improve the prognosis of gallbladder cancer.

gallbladder cancer; surgical treatment; prognosis

R735.8

A

10.11952/j.issn.1007-1954.2016.06.005

2016-06-22

國家自然科學基金項目（81572819）。

宋曉玲（1990-），女，山東煙臺人，碩士。*梁海濱（1980-），男，江蘇鹽城人，博士，本文并列第一作者。

簡介]顧鈞，主任醫師，博士，E-mail:gujun6666@sina.com。