干擾素的分類與合理應(yīng)用

劉樹成（吉林省梅河口市中心醫(yī)院藥劑科梅河口135000）

干擾素的分類與合理應(yīng)用

劉樹成（吉林省梅河口市中心醫(yī)院藥劑科梅河口135000）

干擾素 分類 合理應(yīng)用

干擾素（Interferon，IFN）是在1957年由瑞士研究人員Jean－Lindenmann和英國病毒生物學(xué)家AlickIsaacs首先發(fā)現(xiàn)的。他們在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞能產(chǎn)生一種細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子是一類具有多種生物活性的糖蛋白，是由病毒進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生的[1]。干擾素國際命名委員會在1980年給出了干擾素的概念：干擾素是指在同種細(xì)胞上具有廣譜抗病毒活性的，活性受基因的調(diào)控，涉及蛋白質(zhì)和RNA的合成環(huán)節(jié)的一類蛋白質(zhì)[2]。

1　干擾素的分類

1.1根據(jù)IFN氨基酸排列順序和特異性識別的受體不同將其分為Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型干擾素。經(jīng)過試驗研究證明Ⅱ型IFN抑制腫瘤作用強(qiáng)于Ⅰ型IFN。

1.2根據(jù)干擾素的理化性質(zhì)的不同干擾素又分為α、β、γ三種。IFNα是由人白細(xì)胞產(chǎn)生，又稱為人白細(xì)胞干擾素，根據(jù)個別氨基酸的不同IFNα又分為IFNα-2a和IFNα-2b及IFNα-2c等幾種亞型，它們的抗病毒效果基本相同；IFNβ由人纖維母細(xì)胞產(chǎn)生，又稱為纖維母細(xì)胞干擾素；IFNγ由特異性抗原刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，又稱為免疫干擾素。IFNα，IFNβ又統(tǒng)稱為Ⅰ型干擾素，IFNγ又歸類為Ⅱ型干擾素。

1.3聚乙二醇干擾素是指將無活性的親水性化合物聚乙二醇通過生物制藥技術(shù)連接到干擾素分子上，從而使干擾素的分子量加大，從而減慢吸收和代謝速度，使血液內(nèi)的藥物濃度非常穩(wěn)定，半衰期延長，達(dá)到療效更穩(wěn)定的目的。

根據(jù)與干擾素結(jié)合的聚乙二醇（簡稱PEG）的分子量的大小又分為兩類，一類為聚乙二醇IFNα-2b，分子量較小，只有12KD；另一類為聚乙二醇IFNα-2a，分子量為40KD。這兩種聚乙二醇干擾素的主要不同在于聚乙二醇分子量的大小，因為聚乙二醇IFNα-2a聚乙二醇分子比較大，使干擾素得到了更好的保護(hù)，所以半衰期更長，血藥濃度也更加平穩(wěn)，而且干擾素的分布更加集中（主要分布于肝臟和血液）。雖然成人之間體重可以有很大不同，但血液容量相似，因此，聚乙二醇IFNα-2a不需要根據(jù)體重用藥。但聚乙二醇IFNα-2b因為在人體中分布范圍很廣泛（包括肌肉和脂肪），必須根據(jù)體重用藥。

2　干擾素的藥理作用

2.1抗病毒作用：IFN是一種廣譜的抗病毒制劑，對RNA病毒和DNA病毒都有抑制作用。當(dāng)IFN靠近細(xì)胞時，細(xì)胞表面的IFN受體便與之特異性結(jié)合，從而產(chǎn)生一系列的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。在發(fā)揮抗病毒作用時，其與受體結(jié)合后，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生具有酶活性的抗病毒蛋白，從而使病毒的增殖得到抑制，起到抗病毒作用。Ⅰ型干擾素是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的主要抗病毒防御與調(diào)節(jié)因子，它可以直接激活免疫細(xì)胞，同時也可間接抑制病毒的復(fù)制過程，在機(jī)體早期病毒感染期間，就可以抑制病毒的生長和增殖。

2.2抗腫瘤作用：干擾素可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞表面MHC（主要組織相容性復(fù)合體分子）的表達(dá)，通過腫瘤細(xì)胞表面MHC的表達(dá)，人體的免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的識別能力提高，從而引發(fā)一系列的反應(yīng)使腫瘤細(xì)胞的無限制生長得到抑制[3]。IFN-γ是機(jī)體內(nèi)主要的巨噬細(xì)胞刺激因子，它能夠多方面調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，能夠提高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，使效應(yīng)細(xì)胞被激活，促進(jìn)單核細(xì)胞循環(huán)，刺激IL-2、腫瘤壞死因子、干擾素-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)免疫細(xì)胞表面抗原和抗體的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞分裂。

2.3免疫調(diào)節(jié)作用：對細(xì)胞免疫和體液免疫均有作用，小劑量對細(xì)胞免疫和體液免疫都有增強(qiáng)作用，大劑量則產(chǎn)生抑制作用。干擾素促進(jìn)MHC-1、MHC-2（主要組織相容性復(fù)合體分子）的表達(dá)，還可以使免疫蛋白酶體的活性提高。MHC-1的表達(dá)能夠促進(jìn)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的形成，從而促進(jìn)殺傷感染病毒的靶細(xì)胞。MHC-2的表達(dá)可以增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞反應(yīng)。免疫蛋白酶體是結(jié)構(gòu)和功能保守的蛋白酶解復(fù)合物，它存在于胞質(zhì)溶膠中，可以降解不需要的或是存在危險的蛋白[3]。通過MHC的表達(dá)和免疫蛋白酶體的相互作用能夠提高識別和殺死被感染細(xì)胞的能力。同時還能刺激中性粒細(xì)胞，使其吞噬能力提高，活化NK細(xì)胞，提高其細(xì)胞毒作用參與免疫調(diào)節(jié)。

2.4抑制血管生成的作用，干擾素對產(chǎn)生促進(jìn)皮膚腫瘤血管生成的生長因子的細(xì)胞有抑制作用，從而使癌細(xì)胞無法吸取生長所需的養(yǎng)分，最終導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到治療腫瘤的目的[4]。此外干擾素還具有抗菌作用、抗寄生蟲、抗纖維化作用等。

3　干擾素的臨床應(yīng)用

3.1用于病毒性疾病，如慢性乙型肝炎，但干擾素治療無法徹底清除乙型肝炎病毒（HBV）。此外還可用于乳頭腺病毒引起的尖銳濕疣、單純皰疹性結(jié)膜炎、帶狀皰疹、麻疹、水痘、腮腺炎等。

3.2對多種腫瘤有效，如乳腺癌、黑色素瘤、某些淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、慢性白血病，特別對毛細(xì)胞白血病有很好的療效。與其他化療藥物合用可明顯提高療效，可作為放療、化療和手術(shù)治療的輔助藥物。

3.3干擾素還可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝纖維化等。

4　干擾素的不良反應(yīng)

4.1常見副作用有發(fā)燒、寒戰(zhàn)、頭暈、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、疲乏、食欲下降等流感樣癥狀。一般可于注射干擾素4～5h內(nèi)開始發(fā)熱，發(fā)熱癥狀通常持續(xù)4～12h后消退，經(jīng)3～5次注射后一些患者不再發(fā)熱或呈低熱[5]，必要時可采用冰敷或酒精擦浴等物理降溫或使用解熱鎮(zhèn)痛劑改善癥狀。

4.2對血液系統(tǒng)的影響，可引起血小板和白細(xì)胞數(shù)量下降，有時可減少至一半，所以在干擾素使用期間，應(yīng)該定期檢查和監(jiān)測血常規(guī)。

4.3可見脫發(fā)、皮疹、血沉加快、一過性肝損害等不良反應(yīng)，偶見過敏性休克。

經(jīng)過科學(xué)家的努力研究，干擾素家族不斷壯大，臨床應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)展，同時也發(fā)現(xiàn)一定的不良反應(yīng)。在選用干擾素時，一定要權(quán)衡利弊，以便能最大限度發(fā)揮干擾素的效用。

[1]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：779-780.

[2]侯云德.干擾素的新命名——國際干擾素命名委員會的報告[J].國外醫(yī)學(xué)∶分子生物學(xué)分冊，1980，2（5）：241.

[3]李強(qiáng)，韓靄辰，鄭博，等.干擾素的基礎(chǔ)與應(yīng)用進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，2：375-378.

[4]馮盼盼，盧雪梅，金小寶，等.干擾素的藥理研究進(jìn)展[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2014，30（6）：780-783.

[5]鄭雯，馬慧群.干擾素的不良反應(yīng)及處理[J].中國醫(yī)學(xué)文摘，2014，31（4）：218-220.

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1672-8351（2016）11-0152-02