益氣化瘀通絡方對特發性肺纖維化臨床療效及外周血T淋巴細胞亞群的影響

胡偉林，趙珊珊，涂明利，王琦

(湖北醫藥學院附屬隨州醫院，湖北 隨州 441300)

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益氣化瘀通絡方對特發性肺纖維化臨床療效及外周血T淋巴細胞亞群的影響

胡偉林，趙珊珊，涂明利，王琦

(湖北醫藥學院附屬隨州醫院，湖北 隨州 441300)

目的：觀察中藥益氣化瘀通絡方對特發性肺纖維化患者T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+水平的影響。方法：將符合納入標準的患者按照隨機數字表法分為對照組(40例)和治療組(40例)，對照組給予口服潑尼松治療，治療組在對照組的基礎上給予中藥益氣化瘀通絡方，療程12周后評價兩組療效，測評治療前后SGRQ呼吸癥狀積分，檢測治療前后及隨訪肺功能及血氣分析指標，檢測兩組患者外周血治療前后T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+)水平。結果：治療組總有效率為82.05%，優于對照組總有效率63.16%。兩組治療后呼吸癥狀評分、活動受限、疾病影響及總體積分均下降，且治療組下降更為明顯。治療組治療后及隨訪DLCO、PaO2均明顯升高(P<0.01)，組間比較差異具有明顯統計學意義(P<0.05，P<0.01)。治療組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前升高，對照組治療后無明顯變化，組間差異具有統計學意義(P<0.05)。結論：益氣健化瘀通絡方聯合潑尼松療效明顯優于單用潑尼松組，不僅能降低患者呼吸癥狀評分，提升PaO2水平，防止二氧化碳潴留，促進肺臟通氣功能恢復，還能改善免疫功能，糾正CD4+/CD8+失衡，從而提高IPF患者的近期及遠期療效。

益氣化瘀通絡方；特發性肺纖維化；臨床療效；T淋巴細胞亞群

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種彌漫性間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)，也稱為隱源性致纖維化性肺泡炎(cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA)，約占ILD中特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIPs)的70%[1]。IPF以漸進、勞力性氣促，限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低，低氧血癥及影像學雙肺彌漫性改變為主要表現，易并發呼吸衰竭等而危及生命[2]。目前，IPF的發病機制尚不明確，涉及免疫炎性反應、細胞外基質生成與降解失衡、氧化應激反應、端粒/端粒酶活性異常、細胞因子網絡失衡等多種學說[3]。如何改善減輕患者癥狀，提高生存質量，成為臨床亟待解決的問題。本研究通過運用益氣化瘀通絡方聯合潑尼松案治療IPF患者，臨床療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

80例患者為2014年8月—2015年7月于本院就診的IPF患者，按照隨機數字表分為治療組(40例)和對照組(40例)。治療組40例，其中男26例，女14例；年齡44～71歲，平均(53.87±8.11)歲；病程14～32周，平均(19.57±8.05)周。對照組40例，其中男27例，女13例；年齡42～73歲，平均(54.19±7.92)歲；病程12～36周，平均(20.18±7.25)周。兩組患者性別、年齡、病程及病情輕重程度等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

診斷符合2011年美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會及拉丁美洲胸科協會共同發表的《特發性肺纖維化診治循證指南》[4]。

1.3 納入標準

1)以干咳、進行性呼吸困難為主要臨床表現，且病程>3個月；2)非已知病因的間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，如職業/環境相關的塵肺、矽肺，藥物/治療相關的等ILD，肺感染或其他疾病相關ILD等；3)高分辨率CT(high resolution-CT，HRCT)呈現尋常型間質性肺炎(usually interstitial pneumonia，UIP)型表現(病變主要位于胸膜下和肺基底部、異常的網格狀陰影、蜂窩樣改變且伴或不伴牽張性支氣管擴張)；4)近期未接受激素治療。

1.4 排除標準

1)伴有胃食管反流、嚴重肺感染、肺動脈高壓、阻塞性睡眠呼吸暫停、肺氣腫、肺惡性腫瘤、肺結核者；2)伴有其他系統嚴重疾病(如心功能衰竭、腎功能衰竭、惡性腫瘤等)；3)有藥物過敏史者；4)未戒斷吸煙者；5)實驗中脫落情況(未按本方案規定用藥、失訪者)。

1.5 治療方法

對照組：給予潑尼松醋酸潑尼松片(國藥準字H33021207，浙江仙琚制藥股份有限公司，規格：5 mg×100 s)口服，起始劑量每日0.5 mg/kg，4周后減至每日0.25 mg/kg，8周后減至每日0.125 mg/kg，維持治療至第12周止。

治療組：在口服潑尼松治療基礎上，加用益氣化瘀通絡方，組方：黃芪30 g，太子參20 g，麥門冬20 g，五味子15 g，丹參10 g，地龍10 g，水蛭10 g，川貝母6 g，靈芝3 g，甘草6 g。由本院中藥制劑室統一熬制，每劑250 ml×2袋，1袋早晚飯后溫服。兩組療程均為12周，治療后隨訪12周。

1.6 觀察指標

通過呼吸疾病問卷測評，觀察治療前、后圣喬治評分(St.George's respiratory questionnaire，SGRQ)的變化情況，包括呼吸癥狀(咳嗽、咯痰、氣喘發作等)、活動受限(爬坡、穿衣、游戲、家務等)、疾病影響(焦慮、痛苦、不安全感等)3個功能區。 評分范圍0～100分，分值高者生活質量欠佳，反之則代表生活質量越好。

觀察兩組患者的肺功能及血氣分析指標：動脈血氧分壓(PaO2)、一氧化碳彌散量(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)。

檢測兩組外周血治療前后T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+)水平。

1.7 療效判定標準

臨床控制：患者無咳嗽癥狀，活動后無呼吸困難，聽診雙肺底未聞及高調的爆裂音(Velcro啰音)；有效：偶見陣發性咳嗽，但不劇烈，靜息時無明顯呼吸困難不顯稍微活動后出現發紺，聽診雙肺底可聞及散在Velcro啰音；無效：頻繁咳嗽，靜息時仍感呼吸困難，靜息時即存在發紺，聽診雙肺滿布Velcro啰音。總有效率=臨床控制率+有效率。

1.8 統計學處理

2 結果

治療組40例，治療過程中脫落1例(未戒斷吸煙1例)，余39例；對照組40例，治療過程中脫落2例(未按本方案規定用藥1例，腦血管意外1例)，余38例。

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組經益氣化瘀通絡方聯合潑尼松治療，臨床控制14例、有效18例、無效7例，總有效率為82.05%;對照組經潑尼松治療，臨床控制8例、有效16例、無效14例，總有效率為63.16%;兩組療效比較具統計學差異(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者療效對比[n (%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后SGRQ評分比較

兩組治療后呼吸癥狀評分均下降，與治療前比較差異具有統計學意義(P<0.05)，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)；活動受限、疾病影響及總體積分均明顯下降，治療組較治療前差異均具有明顯統計學意義(P<0.01)，對照組較治療前差異均具有統計學意義(P<0.05)，組間比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后SGRQ評分對比

注：與同組治療前比較，○P<0.05，○○P<0.01，●P>0.05。

2.3 兩組患者的肺功能及血氣分析指標比較

兩組患者治療后DLCO、PaO2較治療前均上升，差異具有明顯統計學意義(P<0.01)，組間差異具有統計學意義(P<0.05)，兩組隨訪DLCO、PaO2較治療前上升，治療組較前差異具有明顯統計學意義(P<0.01)，對照組較前差異具有統計學意義(P<0.05)，組間差異具有明顯統計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后一氧化碳彌散量和血氧分壓對比

注：與同組治療前比較，○P<0.05，○○P<0.01，●P>0.05。

2.4 兩組外周血T淋巴細胞亞群水平比較

治療組治療后CD4+較治療前上升，差異具有統計學意義(P<0.05)，對照組治療后CD4+較治療前無明顯差異(P>0.05)，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)；治療組治療后CD8+較治療前明顯上升，差異具有明顯統計學意義(P<0.01)，對照組治療后CD8+較治療前無明顯差異(P>0.05)，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)；治療組治療后CD4+/CD8+較治療前下降，差異具有統計學意義(P<0.05)，對照組治療后CD4+/CD8+較治療前無明顯差異(P>0.05)，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平對比

注：與同組治療前比較，○P<0.05，○○P<0.01，●P>0.05。

3 討論

隨著霧霾、沙塵、汽車尾氣等環境因素的影響，近年呼吸系統疾病的發病率呈現明顯上升趨勢[5]。IPF患者常表現為慢性勞力性呼吸困難伴咳嗽，引起日常活動能力受限，并給患者帶來心理負擔，降低其生活質量[6]。確診后5年生存率約為20%～30%，平均存活時間僅為3年[7]。如何改善減輕患者癥狀，提高生存質量，成為臨床亟待解決的問題。雖然目前IPF的發病機制尚未完全闡明，其病理過程及相關機制研究為治療提供了潛在的靶點[1]。免疫學研究發現，多種病因干擾機體免疫，抑制T細胞的活化、增殖和分化過程，CD4+因子通過分泌細胞因子和表面分子調節機體免疫細胞的生物活性，可以輔助B細胞產生抗體和誘導抑制T細胞功能的細胞，CD8+分子是早期抗腫瘤、抗感染的細胞，具有殺傷靶抗原功能，CD4+/CD8+是機體免疫內環境穩定最重要的指標，病理狀態下表示誘導性T淋巴細胞與抑制性T淋巴細胞之間的功能失衡[8]。

目前西醫治療缺乏逆轉病程和提高生存率的有效藥物，臨床治療多以糖皮質激素、氧療及對癥支持為主[9]。國內很多學者做了大量的研究，其結果均提示采用中西醫結合治療的方法對于改善 IPF患者的預后，提高其生活質量具有明顯的優勢[10-11]。IPF早期毛細血管增生擴張、充血，管壁增厚，晚期大量纖維結締組織增殖、收縮，毛細血管數量減少，與古人所論“肺痹”經絡壅閉，氣血不行的病機不謀而合[12]。依據IPF臨床表現，中醫學將其歸屬于“肺痿”“肺痹”等范疇，多因肺虛血瘀，病位在肺，累及脾、腎，以肺氣虧虛為本，痰瘀伏絡為標。治療當以益氣補肺，活血化瘀通絡之法。金匱要略《心典·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈病治》謂：“痿者萎也，如草木之萎而不榮。”方中黃芪益氣補肺為君，黃芪甲苷和黃芪總多糖均為提高機體免疫力有效藥效學成分，能提高人體白細胞的數量，促進T淋巴細胞和巨噬細胞的作用[13]；麥門冬養陰潤肺、五味子益氣斂肺共為臣藥，五味子酸咸入肝而補腎，辛苦入心而補肺，甘入中宮益脾胃，五味子素有興奮呼吸作用，五味子的酸性成分能使小鼠氣管腺中中性黏多糖和酸性黏多糖減少，具有祛痰和鎮咳作用，并能增強小鼠慢性支氣管炎支氣管上皮細胞功能[14]；太子參補肺氣，固肌表，丹參活血化瘀，地龍活血通絡，水蛭破血逐瘀，水蛭具備降低蛋白尿，改進腎功能，降低血脂，抗凝、抗血栓形成、抗炎、抗增殖和抗纖維化等多種藥理活性[15]；川貝母潤肺化痰，靈芝止咳益肺為使藥，甘草止咳化痰，調和諸藥。全方氣血平調，使肺陰得補，肺絡得通。

本研究治療組經益氣化瘀通絡方聯合潑尼松治療，臨床控制14例、有效18例、無效7例，總有效率為82.05%，優于對照組單用潑尼松治療總有效率63.16%。兩組治療后呼吸癥狀評分、活動受限、疾病影響及總體積分均下降，且治療組均下降更為明顯。 兩組治療后CO彌散量、PaO2較治療前均上升，組間差異具有統計學意義(P<0.05)，兩組隨訪CO彌散量、PaO2較治療前上升，組間差異具有明顯統計學意義(P<0.01)。治療組治療后CD4+、CD8+較前上升，對照組無明顯變化，組間差異具有統計學意義(P<0.05)；治療組治療后CD4+/CD8+較前下降，對照組治療后CD4+/CD8+較前無明顯差異，組間差異具有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，益氣健化瘀通絡方聯合潑尼松療效明顯優于單用潑尼松組，降低患者呼吸癥狀評分，提升PaO2水平，防止二氧化碳潴留，促進肺臟通氣功能恢復，改善免疫功能，糾正CD4+/CD8+失衡，從而提高IPF患者的近期及遠期療效，且針對CD4+/CD8+的靶點治療值得進一步探討。

[1] 楊穎,華樹成,白曉雪,等.特發性肺纖維化治療的研究進展[J].中國老年學雜志,2015,35(9):2559-2561.

[2] 張偉,張雪玲,朱雪,等.清金益肺湯對痰熱蘊肺型特發性肺纖維化大鼠血管重塑的干預作用[J].中國中醫藥科技,2014,21(4):374-376.

[3] 趙仲雪,龐立健,滑振,等. IPF中醫病機“氣絡失和”與TGF-β1/Smads信號傳導通路活化的相關性探討[J].中國實驗方劑學雜志,2015,23(17):204-207.

[4] 黃慧,孫雪峰,徐作軍,等.特發性肺纖維化診治循證指南(摘譯本)[J].中華結核和呼吸雜志, 2011,34(7):486-494.

[5] 王愷京,陸英,趙倩,等.特發性肺纖維化的發病機制和臨床治療[J].中國醫藥導報,2015,12(12):32-35.

[6] 孫輝,李建生,謝洋.特發性肺纖維化患者測評工具的研制與思考[J].中華中醫藥雜志,2015,30(11):4002-4006.

[7] 白艷玲,王春媛,侯衍修,等.特發性肺纖維化體液免疫學變化的臨床意義[J].中國現代醫學雜志,2015,25(18):41-45.

[8] 姜素麗,李亞,田燕歌,等.調補肺腎三法對COPD大鼠T淋巴細胞亞群及CD4+CD25+的影響及遠后效應[J].中國中西醫結合雜志,2013,33(11):1538-1544.

[9] 李穎,王雪京,張紓難,等.肺痿沖劑方治療肺間質纖維化61例療效觀察[J].中醫雜志,2013,54(6):496-499.

[10] 佀慶帥,芮婷,亢秀紅,等.特發性肺纖維化中西醫結合診療研究現狀[J].北京中醫藥,2014,33(3):235-237.

[11] 黃瑞歐,王志英.特發性肺纖維化中醫研究現況[J].中醫藥信息,2011,28(2):117-120.

[12] 李艷艷,張燕萍,王書臣,等.益氣通絡法治療肺絡閉阻、氣陰兩虛型特發性肺纖維化的臨床研究[J].時珍國醫國藥,2014,25(3):630-632.

[13] 張薔,高文遠,滿淑麗.黃芪中有效成分藥理活性的研究進展[J].中國中藥雜志,2012,37(21):3203-3207.

[14] 周海燕,孟昭陽.淺析五味子的臨床效用[J].光明中醫,2015,30(3):642-643.

[15] 曹靜,趙文靜,旺建偉,等.水蛭的本草考證及現代研究[J].中醫藥信息,2015,32(4):122-124.

Effect of Supplementing Qi and Removing Blood Stasis and Dredging Collateral Decoction on T Lymphocyte Subsets of Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis

HU Wei-lin, ZHAO Shan-shan, TU Ming-li, WANG Qi

(AffiliatedSuizhouHospitalofHubeiMedicalCollege,Suizhou441300，China)

Objective:To observe the effect of supplementing Qi and removing blood stasis and dredging collateral decoction on T lymphocyte subsets CD4+,CD8+levels in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.Methods:According to the random number table method, patients who met the diagnostic criteria and inclusion criteria were divided into a control group (40 cases) and a treatment group (40 cases).The control group was given oral Prednisone,and the treatment group was given supplementing Qi and removing blood and dredging collateral decoction on the basis of the therapy in the control group.The course of treatment was for 12 weeks in two groups, and the patients were followed up for 12 weeks.Evaluate the clinical effect and SGRQ scores and measure lung function and blood gas analysis index, peripheral blood T lymphocyte subsets (CD4+, CD8+) levels.Results: The total effective rate in the treatment group was 82.05%, which was superior to that in the control group with the total effective rate of 63.16%.Respiratory symptom scores, activity limitation, disease influence and the total scores were decreased in both groups, and those in the treatment group were decreased more significantly.DLCO and PaO2were significantly increased after treatment and follow-up(P<0.01), and the difference between two groups was statistically significant (P<0.05,P<0.01).CD4+,CD8+,CD4+/CD8+were increased after treatment and follow-up in the treatment group,but in the control group they had no significant change,and the difference between two groups was statistically significant (P<0.05). Conclusion: The effect of supplementing Qi and removing blood stasis and dredging collateral decoction combined with Prednisone is obviously superior to the effect of Prednisone alone.The therapy can not only reduce the respiratory symptom score, enhance the level of PaO2and prevent carbon dioxide retention, promote the recovery of lung ventilation function, but can also improve the immune function, correct CD4+/CD8+imbalance, so as to improve the short-term and long-term effects on patients with IPF.

Supplementing Qi and removing blood stasis and dredging collateral decoction; Idiopathic pulmonary fibrosis; Clinical efficacy; T lymphocyte subsets

湖北省教育廳科研項目(No.B20122408)

胡偉林(1981-)，男，碩士，主治醫師，主要研究方向：支氣管哮喘與慢性阻塞性肺疾病。

2016-05-12

R285.6

A

1002-2406(2016)06-0062-04

修回日期：2016-06-10