易瑞沙治療晚期肺腺癌的臨床療效觀察

李筱姝　李志強（北京市門頭溝區醫院北京102300）

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易瑞沙治療晚期肺腺癌的臨床療效觀察

李筱姝李志強（北京市門頭溝區醫院北京102300）

摘要：目的：探討易瑞沙治療晚期肺腺癌的臨床療效。方法：收集2012年4月～2015年4月我院收治的56例確診的符合條件的IIIb～IV期肺腺癌患者，給予口服易瑞沙250mg/d，直至因病情進展或因副作用不能耐受治療。取得顯著療效，但因經濟困難服藥5個月后不能繼續服藥者申請中華慈善總會易瑞沙援助贈藥。比較所有病例治療3個月的臨床受益率、療效和不良反應。結果：患者口服易瑞沙治療后，根據CBR評價，臨床受益率為83.6%，根據腫瘤療效評價，獲得CR者12例，獲得PR者13例，獲得SD者14例，獲得PD者17例。總有效率達54.9%，疾病控制率（DCR）為68.6%。中位無進展生存期（PFS）4個月，中位生存時間9個月。1、2、3年生存率分別為44.8%、27.5%、19.1%。結論：易瑞沙用于治療晚期肺腺癌臨床受益率高，抗腫瘤活性高以及安全性高，對經濟困難又符合條件的，可申請慈善贈藥，值得臨床推廣。

關鍵詞：易瑞沙肺腺癌療效

Abstract：Objective to study the clinical effect of Iressa on advanced stage lung adenocarcinoma.Methods 56 cases of lung adenocarcinoma in IIIb～IV stage were collected from April，2012 to April，2015.All patients were given Iressa 250 mg once a day until disease progression was noted，and were followed up after 3 months of treatment.C1inical benefit response，tumor therapeutic effect and adverse effectwere evaluated before and after treatment.Results After treatment with Iressa，clinical benefit response 83.6%.Among all the cases there were CR 12 cases，PR13 cases.SD 14 cases，the total effective rate was 54.9%，disease control rate was 68.6%.Median survival time without tumor were 4 months，and median overall survival time was 9 minths.l year，2 years，3 years survival rate was 44.8%，27.5%，19.1%，respectively.Conclusion Treatment of advanced lung adenocarcinoma with Iressa characterized with high clinical benefit response rate，high antineoplasmic activity and high safety.When pationts in conformity butwith economic difficulties，they could apply for charity givemedicine，thus should be generalized.

Key words：Iressa Lung adenocarcinoma Therapeutic effect

肺癌是我國目前最主要的惡性腫瘤之一，在北京地區，發病率居各類惡性腫瘤之首，也是最主要的腫瘤死因之一[1]。肺腺癌是非小細胞肺癌的一種，多見于女性。早期肺癌癥狀隱匿，不易被發現。一旦出現癥狀，往往已是中晚期，手術切除、放化療等綜合治療雖然可使患者緩解癥狀，腫瘤體積縮小，但效果欠佳，經Meta分析，對發病率最高的晚期非小細胞肺癌，應用以鉑類為基礎的聯合第三代細胞毒性藥物化療，治療有效率僅為20% ～40%，中位生存期8～10個月，1年生存率35%，骨髓的抑制毒性Ⅲ～Ⅳ度在35%左右[2]。近年來，隨著對腫瘤發病機制研究的不斷深入，分子靶向治療為腫瘤治療帶來了希望。研究發現，在大多數非小細胞肺癌中，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）呈現過度表達，該受體可能影響腫瘤細胞的增殖和凋亡，能夠調節細胞分裂增殖周期，對腫瘤的發生與發展信號通路有著重要影響[3]。英國阿斯利康公司研發的易瑞沙（Iressa，吉非替尼）是一種口服的特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷酪氨酸激酶活化，抑制EGFR的激活，達到抗腫瘤的目的[4]。我科2012年4月～2015年4月應用易瑞沙治療晚期肺腺癌，取得較好的療效，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1病例資料：收集2012年4月～2015年4月我科收治的IIIb～Ⅳ期肺腺癌患者56例，入組標準：經手術、肺穿刺活檢，淋巴結活檢，或纖維支氣管鏡活檢，病理證實IIIb～Ⅳ期肺腺癌；經基因突變檢測證實為EGFR基因敏感型突變；接受過至少一次以鉑類為基礎的聯合第三代細胞毒性藥物的聯合化療，平均化療周期3.4次。其中男性16例，女性40例，年齡38～72歲，中位年齡55歲。

1.2治療方法：患者停止化療1個月或以上，開始口服易瑞沙250mg/d，出現嚴重副作用不能耐受，或病情加重、腫瘤進展時停止治療，或患者要求退出者。取得顯著療效，但因經濟困難服藥5個月后不能繼續服藥者申請中華慈善總會易瑞沙援助贈藥繼續治療。

1.3療效評定：采用以下標準對口服易瑞沙治療3個月的患者進行療效評價：

臨床收益反應（Clinical Benefit Response，CBR）評價[5]：主要針對疼痛反應、體力改變、體重變化三方面進行評估，對于符合下列任何一項指標，維持4周以上，并且癥狀未出現惡化者，稱為臨床受益者：①疼痛評分減輕超過50%；②鎮痛藥物使用頻率及用量減少超過50%；③按卡式評分標準體能狀況改善≥20分；④如果疼痛程度沒有增加，體能狀態穩定，除外體液滯留原因，體重增加超過7%。

腫瘤療效評價：根據標準的實體腫瘤療效評估指南[6]進行。主要包括以下幾種情況：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）以及進展（PD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為（CR+PR）%，是指經過間隔至少超過4周確認的CR和PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）為（CR+PR+SD）%，包括經確認的腫瘤緩解者（CR和PR）及初次服用藥物至少6周的SD者。對入組患者3個月隨訪一次，直至患者死亡或者失訪。無進展生存期（progression free survival time，PFS）是指從首次服用Iressa到疾病出現進展或者由于任何原因死亡的時間間隔。總生存期（time to death，TTD）指首次服用Iressa到由于任何原因死亡的時間。

毒副反應依據NCI制定的毒性評價標準（CTC，第3版）進行評價。

1.4統計學方法：數據應用SPSS15.0統計學軟件進行統計處理，采用Kaplan-Meier進行生存分析。

2　結果

2.1臨床受益：56例患者中，按照CBR標準評價，47例為符合條件的臨床受益者，臨床受益率為83.6%。42例（75.4%）疼痛強度減輕＞50%，37例（66.1%）KPS評分增加＞20分，27例（48.2%）止痛藥用量減少50%，24例（42.9%）體重增加＞7%。

2.2腫瘤治療療效：根據腫瘤療效評價，56例患者中，獲得CR 者12例，獲得PR者13例，獲得SD者14例，獲得PD者17例。總有效率達54.9%，疾病控制率（DCR）為68.6%。隨訪至2015年8月，中位數未進展的生存期4個月，中位數的生存時間為9個月（2～36個月）。1年生存率為44.8%，2年生存率為27.5%，3年生存率為19.1%。

2.3不良反應：18例發生I～Ⅱ度皮疹，12例出現不同程度腹瀉，2例出現四肢關節疼痛，白細胞下降1例，血小板減少1例，5例食欲下降，2例惡心嘔吐，2例頭暈頭痛，1例發生口腔炎。均為可耐受的不良反應，未出現嚴重不良反應中斷治療者或死亡者。

3　討論

肺癌是我國發病率和致死率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌占肺癌的80%～85%，肺腺癌是非小細胞肺癌的一種，早期癥狀不典型，出現明確癥狀、確診時約65%已達晚期，錯失手術時機，難以手術切除。目前公認的標準治療是以鉑類化療藥物為基礎進行的聯合化療，但效果欠佳，對Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌效果更差，5年生存率不足1%。在全部腫瘤死亡人口中肺癌占16.2%[7]。近年來，隨著對腫瘤相關的信號傳導通路的深入研究，針對腫瘤基因、細胞受體、分子調控靶點的分子靶向治療成為最新的抗癌治療研發方向。表皮生長因子受體（EGFR）屬于細胞表面受體家族成員之一，研究發現，它在細胞的增殖、遷移、浸潤與凋亡等過程中扮演重要角色[8]。當配體與EGFR結合后，EGFR發生磷酸化，細胞內一些分子便能與之結合，也可以與其他受體分子結合形成各種二聚體（同源或異源），進一步活化下游一系列信號通路，常見的如Ras/Raf/MAP激酶通路、PI3K/Akt等。研究發現，在腫瘤細胞中EGFR過表達，當接受增長信號后，可以激活某些基因表達，進一步刺激細胞分化，促轉移因子和血管生成因子被大量釋放，引起細胞過度增殖、并能逃避凋亡及細胞進一步侵襲及遷移。EGFR的異常激活見于多種人類上皮細胞源性的腫瘤。目前已經證實EGFR異常活化與多種實體瘤，如結腸癌、頭頸癌等的發生有關。在大多數肺腺癌中EGFR是過度表達的。通過檢測EGFR的激活程度，也能進一步判斷疾病的進程以及預后。在眾多靶向治療方案中，針對EGFR的靶向治療是療效較為確切的抗腫瘤治療方法之一，它通過阻斷腫瘤細胞的信號傳導通路的活化，達到治療目的。易瑞沙（Iressa，吉非替尼，英國阿斯利康公司生產）是一種特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，它通過競爭性結合于細胞表面的EGFR—TK催化區域Mg—ATP結合位點，阻止EGFR下游通路，進一步抑制細胞的異常增殖和遷移，從而起到抗腫瘤作用。

目前易瑞沙的適應癥仍為放、化療失敗的晚期肺癌的后續治療，或一般狀況極差不能耐受化療的晚期肺癌的二線治療。但因價格昂貴，經濟困難者往往難以承受。本研究發現易瑞沙治療后，患者臨床受益率高達83.6%。獲得CR者12例，獲得PR者13例，獲得SD者14例，獲得PD者17例。總有效率達54.9%，疾病控制率（DCR）為68.6%。1年生存率為44.8%，2年生存率為27.5%，3年生存率為19.1%。從臨床受益率、抗腫瘤活性和安全性三方面評價，易瑞沙均具有較高的臨床應用價值。口服易瑞沙不良反應大多較輕微，以皮疹、腹瀉、胃腸道反應為多，一般可耐受，較少患者因嚴重不良反應被迫減量或停藥，能達到目標靶向反應及穩定性。限制易瑞沙應用的最大障礙是其價格昂貴，目前大多數省份未納入醫保，高昂的治療費用迫使大多數低收入患者放棄易瑞沙治療。為了救助貧困患者，目前阿斯利康公司向中華慈善總會無償捐贈易瑞沙藥物，符合標準的低收入群體，可在治療5個月后申請慈善贈藥，大大減輕了患者的經濟負擔。當然國家應加大醫保投入，盡快將具有良好效果的價格昂貴的藥物納入醫保報銷范疇，切實減輕患者經濟負擔。易瑞沙的作用機制目前已明確，具有高度選擇性的治療靶點，抗腫瘤活性穩定，較傳統的放化療，毒副作用顯著減小。因此，口服易瑞沙為晚期肺腺癌提供了新的治療機會，帶來了新的希望，值得臨床推廣。

參考文獻

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[7]莊莉，畢清，任宏軒.易瑞沙治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效研究[J].當代醫學，2009，15（2）：139-140.

[8]Francesca，Mazzoni，Paolo.et al.A new proteomic test could guide treatment decision in second-line therapy for patients with EGFR unselected non-small cell lung cancer?[J].Annals of translationalmedicine，2015，3（3）：30.

中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）01-0008-02