臨床藥師對雙聯抗血小板藥物致上消化道出血的藥學監護

劉　騰杜金鳳韓　強（1.徐州醫學院附屬醫院藥學部　徐州　221006；2.新疆伊犁州奎屯醫院　伊犁 833200）

臨床藥師對雙聯抗血小板藥物致上消化道出血的藥學監護

劉騰1杜金鳳2韓強1*（1.徐州醫學院附屬醫院藥學部徐州221006；2.新疆伊犁州奎屯醫院伊犁 833200）

臨床藥師 雙聯抗血小板藥物 上消化道出血 藥學監護

經皮冠狀動脈介入術（PCI）后，常規口服阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療已經成為預防支架內血栓形成的標準化治療。阿司匹林通過抑制環氧合酶（CO），一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面損傷消化道黏膜，導致潰瘍形成和出血，嚴重時可致患者死亡。氯吡格雷通過作用于血小板膜上的ADP受體發揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合。抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”，雙聯抗血小板雖能有效降低缺血事件發生率，但同時增加了上消化道出血發病率，約占血管成形術后的2.3%［1］。現就一例PCI術后患者服用雙聯抗血小板藥物致上消化道出血事件分析如下。

1　病例資料

患者前天下午無明顯誘因下感上腹部不適，食欲欠佳，無頭暈、惡心，當時未予重視，今晨晨起大便時，突發一過性意識喪失，醒來后惡心、嘔吐，嘔吐物為咖啡色樣，大約150mL，伴頭暈、四肢無力。自述今晨大便為黑色，現為進一步診治，入心血管內科。患者一月余前因“突發胸痛不適4h余”入院，診斷為急性心肌梗死Killsp 1級，行急診PCI后植入一枚支架，術后一直服用雙聯抗血小板藥物。患者既往有高血壓病史，最高血壓170/ 110mmHg，自服馬來酸氨氯地平、纈沙坦降壓藥物，血壓控制尚可。37年前因下頜骨骨髓炎行手術治療，14年前因外傷右足底骨折行手術治療。患者無食物、藥物過敏史，吸煙、飲酒史30年，每日40支，每日飲酒4兩。

體格檢查：BP 116/70mmHg，P 65次/min，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕性啰音，心率65次/min，A2＞P2，律齊。雙下肢無水腫。

輔助檢查：心電圖：竇性心律，HR 65次/min。血常規（急）：白細胞計數13.9×109/L↑，中性粒細胞百分比93.9%↑，淋巴細胞百分比4.0%↓，中性粒細胞計數13.05×109/L↑，淋巴細胞計數0.6×109/L↓，紅細胞計數4.08×1012/L↓，血紅蛋白129g/L↓，紅細胞比容37.3%↓，血小板計數163×109/L。生化+肌鈣蛋白（急）：葡萄糖5.82mmol/L，總膽固醇2.64mmol/L↓，甘油三酯1.94mmol/L↑，鉀離子4.46mmol/L，鈉離子133.6mmol/L↓，氯離子98.6mmol/L，血尿素12.83mmol/L↑，肌酐57μmol/L，谷草轉氨酶24U/L，谷丙轉氨酶61U/L，超敏肌鈣蛋白＜0.01μg/L，肌酸激酶同工酶7U/L。凝血功能2（急）：抗凝血酶Ⅲ活性122%↑，凝血酶原時間12.1sec，百分活動度88.5%，國際標準化比值1.05，活化部分凝血活酶時間24.0sec，D-二聚體0.63μg/mL↑。

2　病程與治療

患者，男性，67歲。患者因冠心病，急性后壁心肌梗死（亞急性期），上消化道出血，高血壓3級（極高危），于10月27日入院。患者心電圖示竇性心率，心率65次/min，BP 116/110mmHg，患者自述大便時突發一過性意識喪失，醒來后惡心、嘔吐，嘔吐物為咖啡色樣，大約150mL，伴頭暈、四肢無力，且自述大便為黑色，查血紅蛋白129g/L明顯降低，原因考慮消化道出血，患者有嘔血，黑便等現象，同時長期口服氯吡格雷，拜阿司匹林有胃黏膜出血等風險，囑患者留取大便行糞便隱血試驗。給予患者富馬酸比索洛片2.5mg qd po，0.9%氯化鈉注射液100mL/注射用泮托拉唑鈉60mg q12h ivgtt，0.9%氯化鈉注射液50mL/注射用奧曲肽0.3mg qd泵入，0.9%氯化鈉注射液250mL/鹽酸雷尼替丁注射液50mg qd ivgtt。10月29日患者自述大便仍發黑，無明顯改變，BP 124/64mmHg，心率69次/min。患者查淀粉酶30U/L，超敏C-反應蛋白3.53mg/L，血紅蛋白117g/L↓，紅細胞計數3.69×1012/L↓，糞便隱血陽性，確定為患者服用抗血小板藥物引起的消化道出血。同時患者自述有胃潰瘍病史，予查C14呼氣試驗明確有無幽門螺旋桿菌感染，待平穩后予查胃鏡明確胃部情況。告知患者低鹽低脂流質飲食，將比索洛爾增加至5mg qd po，給予纈沙坦40mg qd po，瑞舒伐他汀鈣片10mg qn po，0.9%氯化鈉注射液250mL/環磷腺苷葡胺注射液120mg qd ivgtt，鋁碳酸鎂片500mg tid po，5%葡萄糖注射液250mL/大株紅景天10mL qd ivgtt，鹽酸雷尼替丁改為口服0.15g bid，患者為急診PCI術后，為防止形成支架內血栓，加用氯吡格雷75mg qd po。11月1日患者BP 126/64mmHg，P 64次/min，大便仍發黑，查幽門螺旋桿菌陰性，胃鏡顯示十二指腸球部潰瘍9A1期，慢性淺表性胃炎伴糜爛。鹽酸雷尼替丁膠囊改為枸鹽酸雷尼替丁膠囊200mg bid po。11月4日患者自述大便轉黃，未有明顯胃部不適現象。加用阿司匹林腸溶片100mg qd po，繼續觀察是否有出血的現象。11月6日患者未訴有黑便，且無明顯胃部不適現象，給予辦理出院。

3　病例分析與討論

PCI術后消化道出血對于心臟影響較大。首先大出血會使血容量下降，心率加快，心肌灌注減少；其次出血后必然調整抗血小板治療方案，使發生心肌再梗及支架內血栓概率增加；而輸血也可能觸發機體炎癥，引起支架內血栓的形成。該患者一月前急診行PCI術，植入一枚支架，術后規律服用雙聯抗血小板藥物，在大便時突發一過性意識喪失，醒來后惡心、嘔吐，嘔吐物為咖啡色樣，大約150mL，伴頭暈、四肢無力，且自述大便為黑色，查糞便隱血為陽性，診斷為抗血小板藥物引起的上消化道出血。大量臨床研究已證實抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預防的益處。阿司匹林的不良發應以消化系統為主，其中以上消化道損傷更常見。氯吡格雷可加重消化道損傷。服用抗血小板藥物后12個月內為消化道損傷的多發階段，3個月時達高峰［2］。患者術后規律服用抗血小板藥物1月余，且自述既往有胃潰瘍病史，患者出血的風險大大增加。同時消化道出血與年齡也有關系，該患者67歲，老年患者是高危人群，年齡越大，危險越大，低劑量阿司匹林相關的上消化道出血風險隨年齡增長而增加（年齡每增加1歲，消化道出血發生率增加2.3%）［3］，消化性潰瘍發生率年齡≦65歲為0.1‰，＞65歲者為1.07‰［4］。患者查HP感染為陰性，對于患者治療是有益的，HP感染會增加有潰瘍病史患者潰瘍復發的風險。

患者發生消化道損傷，是否停用抗血小板藥物需要根據消化道損傷的危險和心血管疾病的危險進行個體化評價。若為一級或二級預防時服用阿司匹林發生出血，不建議更換為氯吡格雷片，而應該給予阿司匹林和PPI聯合治療。美國心臟病學會（ACC）指南下調了因消化道損傷不能耐受阿司匹林的冠心病患者可采用氯吡格雷替代的證據等級［1］；如果僅表現為消化不良的癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥和胃黏膜保護劑；如患者發生活動性出血，常常需要停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合。該患者為PCI術后停用抗血小板藥物會增加血栓事件的風險，繼續使用又會加重患者上消化道出血的癥狀。根據抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識［5］，患者聯合使用抗血小板藥物時，如果發生出血，應考慮減少藥物種類和劑量。當嚴重消化道出血威脅生命時，可能需要停用所有抗血小板藥物，停藥3～5d后，如出血情況穩定，可重新開始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危風險的患者。該患者入院時上消化道出血嚴重，伴一過性的意識喪失，嘔吐物為咖啡色，黑便，給予停止使用阿司匹林與氯吡格雷，3d后，患者癥狀好轉給予氯吡格雷，同時給予患者質子泵抑制劑（PPI）。PPI可明顯降低服用阿司匹林和（或）氯吡格雷患者所致消化道損傷的發生率［6］。PPI是預防抗血小板藥物相關消化道損傷的首選藥物，優于米索前列醇等黏膜保護劑和H2受體拮抗劑。若患者無法使用PPI可選擇H2受體拮抗劑。同時PPI與氯吡格雷有競爭性抑制作用，證據主要來自藥代動力學的體外研究和血小板活性的檢測。奧美拉唑使氯吡格雷抑制血小板聚集的作用減弱，推測與奧美拉唑主要通過CYP2C19代謝，同時又是CYP2C19的強效抑制劑有關。其中泮托拉唑或雷貝拉唑的抑制作用最低［7］。患者經治療，大便轉黃，未有消化道出血癥狀，給予出院。

患者出院后臨床藥師應長期隨訪，患者為高危人群，在長期治療中，除了嚴格掌握抗血小板藥物適應癥并使用正確劑量外，還需要注意監測和觀察消化道不適和出血等不良反應，尤其在用藥12個月內，注意有無黑便或不明原因貧血，以早期發現不良反應。患者自行監測糞便顏色，1～3個月定期檢查糞便潛血及血常規，若出現異常及時診治，可防止患者發生嚴重消化道出血而導致不良后果。

4　總結

阿司匹林導致胃黏膜的損傷是上消化道出血發病基礎，手術后的應激狀態下，胃酸的過多分泌，造成胃黏膜的損傷是出血的根本原因，氯吡格雷又可加重消化道損傷，術后抗血小板藥物的應用使出血后的止血難度增加。然而上消化道出血時停用抗血小板藥物，使支架內再狹窄的發生率升高。在工作中，臨床藥師應最大限度地控制藥物相關危險因素預防上消化道出血，對有吸煙史、實驗室檢查指標異常、高齡、高血壓、肥胖的冠心病患者，在服用雙聯抗血小板藥物期間，要經常觀察大便顏色，定時檢查大便常規隱血試驗，服藥期間如出現有上腹不適等癥狀，應及時到醫院檢查或調整藥物劑量甚至停藥，同時應盡早聯用PPI類藥物以減輕抗血小板聚集藥物對上消化道的損害。總之，臨床藥師對PCI術后服用雙聯抗血小板藥物的患者，應認識到重視預防出血與防止心血管事件的再次發生具有同等的重要性。

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［5］抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識［J］.中華內科雜志，2013，52（3）：264.

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［7］LixQ，Andersson TB，Ahlstrijm M，et a1．Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprasole on human cytochrome P450 activities．Drug Metab Dispos，2004，32：821-827．

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1672-8351（2016）02-0159-02