阿片類藥物不再是唯一選擇
——慢性疼痛治療的進展

王梓賢 馬晉平/編譯

阿片類藥物不再是唯一選擇
——慢性疼痛治療的進展

王梓賢 馬晉平/編譯

●臨床上，由于缺乏有效的手段治療慢性疼痛，常常過度使用強阿片類藥物。新近的一些發現將會提供越來越多有前景的潛在疼痛治療策略。

邁克爾在他15歲的時候曾被學校里的同學踢中背部。他的低位腰椎間盤被撕裂，劇烈的疼痛使他不得不進行手術治療。在接下來的幾個月里，邁克爾又接受了幾次手術，但背部的劇痛仍然無法緩解。

在經歷了12次手術后（大部分手術為他的背部放置了金屬器件），他的背部疼痛依然明顯。邁克爾青春期的大多數時間不得不在醫院里度過，同時還患上了病態肥胖癥。

“當我第一次見到他的時候，他20歲，成天臥床，因背部疼痛幾乎不能入睡，只能使用大劑量的強阿片類藥物控制疼痛，”澳洲紐卡斯爾亨特疼痛診所的馬克·羅素（Marc Russo）醫生說，“他的狀況簡直生不如死。”

很不幸，像邁克爾這樣的患者并不罕見。全球有1/5的成年人（約10億人）飽受慢性持續性疼痛困擾，并因此伴有睡眠缺乏、抑郁等癥狀以及遭遇失業、家庭變故等。

“對于大部分慢性疼痛患者，疼痛并非如邁克爾的情況一樣起源于大的外傷，而是起源于生活中一些小的肢體動作，”南澳洲大學慢性疼痛研究學者洛里默·莫斯利（Lorimer Moseley）表示，“他們有可能因一次彎腰撿物品的動作被背痛纏上。”這種疼痛一般是暫時性的。但是，約有10%的人，這種急性疼痛會轉變為慢性疼痛。

正如邁克爾所經歷的情況一樣，目前慢性疼痛的治療方法還很匱乏。悉尼皇家北岸醫院的疼痛管理專家查爾斯·布魯克（Charles Brooker）表示，“目前臨床上有多種可選的止痛方案，但是很多人使用所有方案時都無效。”由于缺乏有效的慢性疼痛藥物，目前美國以及很多西方國家（如澳大利亞）開始使用強阿片類藥物治療慢性疼痛。

這種治療策略已被證實為誤導性的，容易引起阿片類藥物成癮發生率的提高。牛津大學疼痛研究專家安德魯·摩爾（Andrew Moore）表示，“阿片類藥物對慢性疼痛幾乎不起作用，并且有著嚴重的副作用。”目前，疼痛研究學者正逐步探明慢性疼痛的發生機制，新的治療手段——包括新的藥物和設備——將有望替代阿片類藥物應用于慢性疼痛的治療。

從止痛轉為致痛

阿片類藥物通過與脊髓和大腦中的疼痛相關神經元的μ-阿片類受體結合，從而起到止痛作用。通過與這些受體結合，阿片類藥物能阻止突觸間隙相關神經遞質的釋放，從而阻止疼痛相關的神經沖動的傳遞。羅素醫生表示，“強阿片類藥物在姑息治療和急性疼痛的處理中效果很好。”

但是慢性疼痛的治療需長期用藥，這時阿片類藥物的負面影響就充分顯露出來。人體對阿片類藥物會很快出現耐受，只能不斷加大劑量。當羅素醫生開始接手邁克爾的疼痛治療時，他的首要舉措是讓邁克爾脫離對阿片類藥物的依賴。

闡明阿片類藥物的耐藥機制將幫助研究者找到避免耐藥的方法。當進入人體的阿片類藥物的量增加時，中樞系統中的膠質細胞將會獲知這一信息。膠質細胞的主要工作之一是識別和發現中樞系統的“外來入侵者”。大劑量的阿片類藥物會引起膠質細胞的防御反應，釋放免疫相關的炎癥性細胞因子，使本應該被阿片類藥物抑制的感受性神經元反而被激活。羅素醫生表示，“大劑量的阿片類藥物最終反而會引起疼痛。”

不過，由于μ-阿片類受體是抑制疼痛的強有力靶點，新型阿片類藥物的研發仍未被完全放棄。研究者正在尋找激活μ-阿片類受體程度較弱且可以抑制其他靶點的藥物。阻滯μ-阿片類受體可以阻斷疼痛信號向大腦傳遞。理想情況下，雙靶點藥物可同時通過激活大腦的下行性抑制性神經元而達到止痛的目的。這就是兩種新開發的阿片類衍生的藥物——曲馬多和他噴他多的作用機制。

詹姆斯·扎迪那（James Zadina），來自杜蘭大學的一位神經學家從另一個角度進行了研究。他表示：“我們并沒有從阿片類藥物入手，而是從大腦的研究入手。”首次重大突破發生于1997年，當時他發現了大腦中一種可以結合μ-阿片類受體的多肽。這個多肽被命名為內啡肽-1，如今已被發現是μ-阿片類受體的天然激動劑。

內啡肽-1可以像嗎啡一樣起到強的鎮痛效果，且不會引起嗎啡相關的副作用。扎迪那表示，“舊的觀念認為，作用于同一受體的藥物將引起基本相似的效應。”事實上，不同分子結構的藥物能以不同的方式與同一受體結合，從而產生不同效應——這種現象被稱為差異性激活。對于μ-阿片類受體，內啡肽-1似乎介導了特異性鎮痛作用。

作為藥物，天然的內啡肽是沒有價值的——它們在血液系統中的降解太快了。扎迪那和他的同事研究了內啡肽的結構類似物。令人欣喜的是，部分內啡肽的結構類似物仍然可以產生和內啡肽相似的效應。扎迪那已經鑒定了四種新的內啡肽類似物，并準備針對其中效應最強的藥物開展臨床試驗。其中，一種稱為類似物-4的化合物可以產生遠比嗎啡持久的鎮痛效應。耐藥性也因此減少了，并且這個化合物不會引起致痛細胞因子的釋放。

此外，類似物-4似乎不會引起成癮。關于該觀點最有力的證據來自于一個大鼠實驗——實驗中大鼠可通過按動機關獲得止痛藥物。扎迪那表示，服用了嗎啡的大鼠會不斷地按動機關獲取嗎啡，但是服用了類似物-4的大鼠則不會出現此情況。

慢性疼痛的預防

相對于慢性疼痛的治療，預防是更為重要的一環。所有的慢性疼痛來源于急性疼痛。羅素醫生表示：“從源頭去控制慢性疼痛是更優的策略。”

不少研究已經指出了慢性疼痛相關的易感因素。既往存在的焦慮和抑郁癥是其中相關的易感因素。布魯克表示，“慢性偏頭痛的患者在膝蓋手術后更容易患慢性膝蓋疼痛，因為這部分人群神經系統的敏感性更強。”

多重致敏機制可能參與其中。有一個簡單的測試可以判斷一種特殊的疼痛信號通路——彌漫性傷害抑制控制（diffuse noxious inhibitory control，DNIC），是否在其中起作用。對于大多數人來說，如果把左手置于冷水中，他們將不會感受到試驗激光在他們右手產生的輕度疼痛——此時脊髓的DNIC“過濾器”正在幫助患者的大腦更好地把注意力集中在來自左手的刺激。“20%的受試者仍然無法阻止疼痛信號到達大腦，”羅素表示，“DNIC過濾器在病人處于應激狀態時更容易失效。”

另一個與患者是否發生慢性疼痛相關的因素是初始的急性疼痛的程度。受到外傷或經歷手術后的首個24小時是至關重要的。“急性疼痛的程度越劇烈，轉變為慢性疼痛的風險將越高。”莫斯利表示，“如果減少傳導傷害信息的神經細胞的激活，我們將可以降低這些神經細胞致敏的可能性。”這個觀點為解決如何防止相關神經細胞在創傷恢復后持續激活的問題提供了思路。

綜合以上觀點，莫斯利和羅素均認為，在慢性疼痛發生前進行預防是可以實現的。“如果你的易感因素相關試驗結果是陽性，我們的團隊會馬上為你進行首個24小時內的疼痛處理，”羅素表示，“這些團隊將使用包含藥物治療和神經阻滯治療在內的一切辦法將這些患者的疼痛控制在輕度及以下。”

慢性疼痛的患者也可以考慮接受相關的精神療法。多倫多綜合醫院曾在2014年首次實施這種旨在預防慢性術后疼痛的項目。他們的團隊還沒有獲得臨床試驗的數據。但是，數以百計的患者已經參與到這個項目中，并且結果喜人。“現階段結果提示我們可能找到了一個正確的方向。”該醫院的疼痛研究學者喬·卡茨（Joel Katz）表示。

植入式疼痛控制裝置

對于那些錯過了早期干預的慢性疼痛患者，仍有其他的治療選擇，其中包括一種非藥物的干預方法。去年，布魯克成功實施了第一例可刺激脊髓抑制性神經元的電子設備的移植手術。

該電子設備的主體是一個火柴盒大小的鈦盒。它放置于皮下脂肪層。該電子設備上的一個細導線被植入到脊髓。

一位布魯克醫生的患者，名叫賈斯瓦爾·格瑞沃（Jaswir Grewal），他有多年的背部慢性疼痛病史。在植入術后，他的疼痛評分從8分下降至2～3分。

脊髓刺激的試驗始于1967年，但是它一直被視為其他療法無效時的最后手段。主要原因是移植物相對脊髓的位置會隨病人的活動而變化。因此，目標神經的刺激強度常常過低或過高，并且鄰近神經有時也會受到刺激。布魯克表示，“當肋間神經受刺激時會引起劇烈疼痛。”所以，病人常常傾向于把植入設備關閉。

布魯克為格瑞沃植入的疼痛控制設備則高端很多。這款由澳大利亞薩盧達醫學公司制造的電子設備，解決了之前電極相對目標神經移動的問題，并能通過調整信號的輸出使刺激強度保持在治療范圍內。

薩盧達公司在2015年10月開啟了該疼痛控制設備的國際多中心臨床試驗（格瑞沃為受試者之一）。同時，薩盧達公司還在繼續提升該設備的性能，包括設備的微型化。薩盧達公司副總裁丹·布朗斯坦（Dan Brounstein）表示，“將把它再縮小一半。”

新型的脊髓刺激裝置目前處于臨床試驗階段

薩盧達公司這款設備引起了疼痛研究者極大的關注。參與該設備臨床試驗的羅素表示，“這是一款很有臨床意義的發明。在過去，我們無法預知使目標神經激活的合適刺激強度。通過使用這款設備，我們可以達到100%準確率。”

基于這款革命性的發明，更多類似的技術設備正被研發，其中包括提高疼痛控制的效率；使用刺激偶聯設備為植入的疼痛控制器供電，從而可使疼痛控制器改為腰間佩戴而無須皮下植入手術。羅素表示，“這樣可使患者更方便使用這款設備，而無須入院行植入手術。”

隨著技術的進步，篩選出獲益的患者人群亦成為可能。神經病理性疼痛患者從疼痛控制裝置的獲益最大。羅素表示，“過去許多年，我們大致可以使一半患者的疼痛減輕一半。過去四年的幾項研究發現，約75%的患者可以獲得75%的疼痛緩解。這些研究表明，疼痛控制裝置不再是最后的治療選擇。”

現今已28歲的邁克爾非常樂意嘗試這項新技術。他接受了疼痛控制裝置的移植，并輔以藥物治療。他的疼痛得到了極大控制，使他夜間可以入睡。他能活動了，并且減重30kg，還能到海外度假。羅素表示，“雖然仍感到疼痛，但是他已經能回歸到正常生活了。”

羅素表示，“疼痛在二戰后才成為一項醫學專業。這個年輕學科正在快速發展。”

考慮到新藥、干預設備以及早期干預措施的快速發展，疼痛研究者相信這些研究成果將會很快造福于患者。布魯克表示，“哪些新的療法會從這些臨床試驗中脫穎而出，讓我們拭目以待。”

[資料來源：Nature][責任編輯：彥隱]