Ac-SDKP通過Gαs/Gαi-cAMP信號通路抑制矽肺大鼠肺纖維化

耿玉聰，李紅壘，高學敏，李世峰，薛新新，楊奕，徐丁潔，徐洪，楊方

(1.華北理工大學 醫學實驗研究中心，河北 唐山 063000；2.華北理工大學 中醫學院，河北 唐山 063000)

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·論 著·

Ac-SDKP通過Gαs/Gαi-cAMP信號通路抑制矽肺大鼠肺纖維化

耿玉聰1，李紅壘1，高學敏1，李世峰1，薛新新1，楊奕1，徐丁潔2，徐洪1，楊方1

(1.華北理工大學 醫學實驗研究中心，河北 唐山 063000；2.華北理工大學 中醫學院，河北 唐山 063000)

目的：研究N-乙酰基-絲氨酰-天門冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)與激動型G蛋白(Gαs)/抑制型G蛋白(Gαi)-環磷酸腺苷(cAMP)信號通路的關系，探討Ac-SDKP抑制矽肺大鼠纖維化的作用及其機制。方法:采用一次性支氣管灌注SiO2構建大鼠矽肺模型，并予以Ac-SDKP抗纖維化治療和預防治療。體外采用血管緊張素(Ang)Ⅱ誘導大鼠肺成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，并予以Ac-SDKP、纈沙坦(valasrtan)和二丁酰環磷酸腺苷(db-cAMP)預處理。免疫熒光法檢測Gαs蛋白與波形蛋白(vimentin)在矽肺組織中的定位與表達，Western blot法檢測矽肺組織和Ang Ⅱ誘導的肌成纖維細胞中Gαs、Gαi、α-平滑肌肌動蛋白(SMA)和Ⅰ型膠原表達，EIA試劑盒檢測cAMP活性。結果：與對照組相比，矽肺大鼠肺組織中Gαs和cAMP表達下調，而Gαi表達上調并伴隨α-SMA和Ⅰ型膠原表達升高(P<0.05)，Ac-SDKP抗纖維化治療和預防治療均可抑制該變化；同時體外研究發現Ac-SDKP、valsartan和db-cAMP預處理后可抑制Ang Ⅱ介導的Gαs和cAMP表達下調(P<0.05)，抑制肌成纖維細胞分化和細胞外基質沉積。結論：Ac-SDKP通過調節Gαs/Gαi-cAMP信號抑制肌成纖維細胞分化，發揮抗矽肺大鼠肺纖維化的作用。

矽肺；肌成纖維細胞；N-乙酰基-絲氨酰-天門冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸；肺纖維化；環磷酸腺苷; 大鼠

矽肺病是我國最嚴重的職業病[1]，其以矽結節形成和間質纖維化為主要病理特征。本課題組前期研究顯示，N-乙酰基-絲氨酰-天門冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline，Ac-SDKP)具有拮抗矽肺大鼠肺纖維化的作用，蛋白組學實驗也發現β2腎上腺素受體(ADRB2)-Gαs蛋白復合物(β2-adrenergic receptor-Gαsprotein complex，ADRB-Gαs)在矽肺模型組中表達下調，提示其可能與矽肺纖維化的發生、發展關系密切[2]。研究表明，ADRB2能夠通過對激動型Gα蛋白(stimulatory G protein α，Gαs)的調節，促進腺苷酸環化酶(adenylyl cyclase，AC)表達上調，誘導cAMP的合成，進而發揮拮抗器官纖維化的作用[3-4]。抑制型Gα蛋白(inhibitory G protein α，Gαi)偶聯信號的活化則抑制AC活性導致cAMP水平降低，產生與Gαs相反的生物學效應[5]。已有研究顯示，cAMP能夠通過對血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅱ/轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1信號介導的促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號的調節，抑制成纖維細胞的增殖、肌成纖維細胞分化和膠原沉積，從而阻抑器官纖維化的進展[6-7]。以往研究多關注于Ac-SDKP對促纖維化的阻斷作用，其能否通過對Gαs/Gαi-cAMP信號的調節，發揮抑制矽肺纖維化的作用，目前仍未所知。因此，本研究擬通過支氣管灌注SiO2構建矽肺大鼠模型，結合體外Ang Ⅱ誘導的肌成纖維細胞分化模型，觀察Ac-SDKP對Gαs/Gαi-cAMP信號通路的調節作用，進一步探討其抗纖維化作用的可能機制。

1 材料與方法

1.1 采用支氣管非暴露式一次性灌注SiO2構建矽肺大鼠模型[1]

SPF級成年雄性Wistar大鼠60只(北京華阜康生物科技股份有限公司，SCXK京2009-0004)，體質量(180±10) g，于華北理工大學動物實驗中心屏障實驗室(SYXK冀2010-0038)飼養，自由食水，晝夜交替。對照組(4周及8周)：支氣管灌注生理鹽水1 ml+腹腔埋入2 ml生理鹽水微量緩釋泵，飼養4、8周后處理；矽肺組(4周及8周)：支氣管灌注含50 mg·ml-1SiO2的生理鹽水1 ml+腹腔埋入含2 ml生理鹽水的微量緩釋泵，飼養4、8周后處理。Ac-SDKP抗纖維化治療組：支氣管灌注含50 mg·ml-1SiO2的生理鹽水1 ml+腹腔埋入含2 ml生理鹽水的微量緩釋泵，4周后更換為含Ac-SDKP(800 μg·kg-1·d-1)的微量緩釋泵，繼續飼養至第8周處理。Ac-SDKP預防治療組：腹腔埋入含Ac-SDKP(800 μg·kg-1·d-1)的微量緩釋泵，48 h后支氣管灌注含50 mg·ml-1SiO2的生理鹽水1 ml，第8周處理。

1.2 細胞培養

在體積分數5%CO2、37 ℃條件下培養原代培養肺成纖維細胞[8]。取第2代細胞用于實驗。對照組：無血清DMEM培養基；Ang Ⅱ誘導組：給予Ang Ⅱ(10-7mol·L-1)誘導；Ac-SDKP干預組：Ang Ⅱ(10-7mol·L-1)誘導前1 h給予Ac-SDKP(10-8mol·L-1)預處理。纈沙坦(valsartan)干預組：空白培養基，Ang Ⅱ(10-7mol·L-1)誘導前1 h給予纈沙坦(10-6mol·L-1)預處理。二丁酰環磷酸腺苷(dibutyryl cyclic adenosine monophosphate，db-cAMP)干預組：空白培養基，Ang Ⅱ(10-7mol·L-1)誘導前1 h給予db-cAMP(10-4mol·L-1)預處理。

1.3 主要試劑

SiO2購置于美國Sigma公司；波形蛋白(vimentin)兔單克隆抗體(Abcam公司)；α-平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin，α-SMA)兔單克隆抗體(Abcam公司)；Gαs鼠單克隆抗體(Santa Cruz公司)；Gαi兔多克隆抗體(Santa Cruz公司)；cAMP EIA試劑盒(Cayman公司)；Ⅰ型膠原(博士德公司)；GAPDH兔多克隆抗體(Santa Cruz公司);HRP標記羊抗兔IgG(KPL公司)；HRP標記羊抗鼠IgG(KPL公司)；ECL顯色試劑盒(GE Healthcare公司)。

1.4 免疫熒光法檢測Gsα蛋白和vimentin在矽肺組織中的差異定位與共表達

大鼠肺組織石蠟切片常規脫蠟至水，血清封閉15 min，甩去血清后直接滴加Gsα/vimentin混合一抗(1∶200稀釋)，4 ℃過夜，次日加FITC/TRITC混合熒光二抗，37 ℃孵育1 h，甘油封片。Olympus圖像掃描系統采集圖像。

1.5 Western blot法檢測Gαs、Gαi、vimentin和Ⅰ型膠原在肺組織和Ang Ⅱ誘導的成纖維細胞中的表達

常規提取組織和細胞蛋白，經考馬斯亮藍法測定蛋白濃度后上樣(20 μg·泳道-1)，常規電泳和電轉。孵育一抗(1∶500)4 ℃過夜，加二抗(1∶5 000)37 ℃ 1 h后ECL發光顯色，采用Image-Lab 5.1軟件定量分析條帶，以相應內參的比值作為目的蛋白的相對表達量。

1.6 EIA試劑盒檢測大鼠肺組織和Ang Ⅱ誘導的成纖維細胞中cAMP活性

成纖維細胞經0.1 mol·L-1HCl預處理20 min，提取蛋白，1 000×g離心10 min，取上清用于檢測；冰凍組織稱量后加入5%的三氯乙酸(10 g·ml-1)，組織充分勻漿后以1 500×g離心10 min，加入飽和乙醚提取三氯乙酸蛋白混合液，提上清于新離心管中，加熱至70 ℃ 5 min，蒸發殘余乙醚。Bradford法測定蛋白質濃度，以每孔50 μl加樣，設3個復孔，后續操作按EIA-cAMP試劑盒說明書測定cAMP含量。

1.7 統計學處理

2 結 果

2.1 Ac-SDKP對矽肺大鼠Gαs、Gαi和cAMP表達的調節作用

免疫熒光結果所示，對照組4、8周大鼠的肺泡壁細胞中可見Gαs蛋白(紅色熒光)呈點狀陽性表達，綠色熒光標記的間質表型標志物vimentin亦有微弱表達(藍色熒光DAPI標記細胞核)；矽肺模型組4、8周可見vimentin綠色熒光強陽性表達于矽結節區域、間質纖維化區域和肺泡壁增寬區域，較為特異性地標記巨噬細胞和(肌)成纖維細胞，而Gαs蛋白則在矽結節和間質纖維化區域表達缺失，在纖維化周邊正常肺泡壁細胞內可見標記Gαs的紅色熒光。與矽肺模型組8周相比，Ac-SDKP抗纖維化治療和預防治療組矽結節明顯減小，Gαs和vimentin陽性表達特點與對照組和矽肺模型組較為一致，但染色強度和范圍明顯較少。見圖1。

Westernblot檢測矽肺大鼠肺組織Gαs、Gαi、cAMP和纖維化相關指標α-SMA、Ⅰ型膠原表達，結果(表1、圖2)顯示，與對照組4、8周相比，Gαs和cAMP在矽肺模型組表達明顯減少，其中Gαs下調至相應時間點對照組的25.68%和10.60%，cAMP下調至34.38%和11.25%；Ac-SDKP抗纖維化治療和預防治療后Gαs表達分別上調為矽肺模型組8周的8.88倍和9.44倍，cAMP分別上調為4.78倍和4.67倍。α-SMA、Ⅰ型膠原和Gαi表達在矽肺模型組分別較相應時間點對照組上調，其中α-SMA、Ⅰ型膠原和Gαi在矽肺4周組表達是對照4周組的3.48倍、1.96倍和3.45倍，矽肺模型組8周α-SMA、Ⅰ型膠原和Gαi表達是對照組8周的3.92倍、1.53倍和4.34倍。而Ac-SDKP抗纖維化治療和預防治療組α-SMA分別下調為矽肺模型組8周的27.45%和33.99%，Ⅰ型膠原分別下調為矽肺模型組8周的37.68%和56.52%，Gαi在Ac-SDKP抗纖維化治療和預防治療組表達分別是矽肺模型組8周的34.54%和32.12%。以上結果經方差分析，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

EIA結果(圖2)顯示cAMP在矽肺模型組4、8周表達分別為對照組的37.85%和37.20%，而Ac-SDKP抗纖維化治療和預防治療后，cAMP表達為矽肺模型組8周的1.48倍和1.56倍，經方差分析，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

2.2 Ac-SDKP在Ang Ⅱ誘導的肌成纖維細胞轉分化過程中對Gαs/Gαi-cAMP信號的調節作用

Westernblot結果(圖2，表2)顯示，AngⅡ誘導組與對照組相比vimentin、Ⅰ型膠原和Gαi表達分別上調了2.22倍、2.16倍和17.88倍，給予Ac-SDKP、valsartan和db-cAMP預處理后與AngⅡ誘導組相比，Ⅰ型膠原的表達分別下調了68.52%、74.07%和62.96%，α-SMA的表達分別是AngⅡ誘導組的60.0%、58.33%和58.33%，Gαi表達在Ac-SDKP、valsartan和db-cAMP預處理表達被別下降為AngⅡ誘導組的76.92%、63.63%和42.66%，經方差分析，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

C4.對照組4周；S4：矽肺模型組4周；C8：對照組8周；S8：矽肺模型組8周；Ac-post：Ac-SDKP抗纖維化治療組；Ac-pre：Ac-SDKP預防治療組

圖1 vimentin和Gαs在矽肺大鼠肺組織中的定位和表達(免疫熒光染色 ×400)

C4.control 4 weeks; S4:silicosis 4 weeks; C8:control 8 weeks; S8:silicosis 8 weeks; Ac-post:Ac-SDKP post-treatment; Ac-pre:Ac-SDKP pre-treatment

Fig 1 The co-expression of vimentin and Gαsin lung tissue of silicotic rats(immunofluorescence ×400)

表1 Ac-SDKP對矽肺大鼠肺內Gαi、Gαs、α-SMA和Ⅰ型膠原蛋白表達的調節

Tab 1 The effect of Ac-SDKP on regulating Gαi，Gαs，α-SMA and collagen type Ⅰ in silicotic rats

組 別n相對表達量GαiGαsα-SMAⅠ型膠原對照組4周40.48±0.271.48±0.240.42±0.110.48±0.08矽肺模型組4周41.70±0.29a0.38±0.13a1.46±0.22a0.94±0.08a對照組8周40.38±0.201.51±0.200.39±0.090.45±0.10矽肺模型組8周41.65±0.26b0.16±0.07b1.53±0.42b0.69±0.39bAc-SDKP抗纖維化治療組40.57±0.29c1.42±0.16c0.42±0.09c0.26±0.09cAc-SDKP預防治療組40.53±0.34c1.51±0.21c0.52±0.12c0.39±0.15cF值19.22149.70727.6866.557

與對照組4周比較，aP<0.05；與對照組8周比較，bP<0.05；與矽肺模型組8周比較，cP<0.05

與對照組4周比較，aP<0.05；與對照組8周比較，bP<0.05；與矽肺模型組8周比較，cP<0.05。與對照組比較，dP<0.05；與Ang Ⅱ誘導組比較，eP<0.05

圖2 Gαs、Gαi、cAMP、α-SMA和Ⅰ型膠原在肺組織和Ang Ⅱ誘導的成纖維細胞中的表達

Compared with control 4 weeks group，aP<0.05; compared with control 8 weeks group，bP<0.05; compared with silicosis 8 weeks group，cP<0.05.Compared with control group，dP<0.05; compared with Ang Ⅱ treatment group，eP<0.05

Fig 2 The expression of Gαs，Gαi，cAMP，α-SMA and collagen type Ⅰ in lung and in fibroblasts induced by Ang Ⅱ

EIA結果(圖2)顯示，Ang Ⅱ誘導組cAMP表達下調至對照組的50.26%，而Ac-SDKP、valsartan和db-cAMP預處理組與Ang Ⅱ誘導組相比cAMP表達上調了1.69倍、1.48倍和1.55倍，經方差分析，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

Ac-SDKP能夠調節cAMP活化的交換蛋白(exchange protein directly activated by cAMP，Epac)信號，發揮抑制矽肺大鼠肌成纖維細胞分化和膠原沉積的作用[9]。然而，Ac-SDKP是否能夠活化cAMP信號并發揮相應的抗纖維化作用，目前仍未所知。根據前期預實驗結果[10]，本研究采用vimentin標記矽結節和間質纖維化區域，觀察Gαs蛋白的表達特點和范圍，結果發現Gαs蛋白可陽性表達于結節周邊及正常的肺泡壁細胞中，而在vimentin強陽性表達的矽結節內Gαs幾乎無表達，提示其在矽結節及間質纖維化區域中的缺失表達可能與矽肺纖維化的形成有關。Western Blot結果也顯示在矽肺大鼠模型中Gαs蛋白、cAMP含量表達下調，伴隨Gαi、α-SMA和Ⅰ型膠原表達上調，提示矽肺發生、發展過程中可能伴隨了內源性cAMP水平的降低。已有研究顯示，ADRB2-Gαi蛋白信號是心衰的主要發病機制之一，可引起心肌細胞肥大、凋亡、心肌重塑和纖維化病變，在多比柔星誘導的大鼠心衰模型中發現Gαi3蛋白表達的上調，而ADRB2-Gαs蛋白信號則通過增加心肌收縮力發揮抗心肌纖維化的作用[11-13]。在本研究中，給予Ac-SDKP抗纖維化治療和預防治療后能夠逆轉上述變化，提示Ac-SDKP能夠通過上調Gαs蛋白、抑制Gαi蛋白的表達促進了cAMP水平的上調，從而抑制了膠原沉積和纖維化的進展。

體外研究也顯示，Gαs偶聯受體激動劑/Gαi偶聯受體拮抗劑、cAMP的類似物均具有抗器官纖維化的效應，其中間環節是通過促進cAMP表達水平的上調，從而抑制成纖維細胞的增殖、阻抑細胞外基質的沉積和肌成纖維細胞的分化[7]。本課題組前期研究也顯示，Ac-SDKP能夠抑制矽肺大鼠Ang Ⅱ受體的表達，從而拮抗了Ang Ⅱ信號的活化[14]。Ang Ⅱ能夠通過上調Gαi蛋白的表達加速cAMP的降解，促進了成纖維細胞Ⅰ型膠原、α-SMA、纖溶酶原激活物抑制劑和纖連蛋白表達的上調[15]。本研究結果也顯示，Ang Ⅱ能夠顯著誘導肺成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，同時伴隨了Gαi蛋白表達的上調和Gαs蛋白、cAMP含量的下調。而予以Ac-SDKP、AT1受體阻滯劑valsartan或cAMP類似物db-cAMP預處理，均能通過對cAMP信號的活化，促進內源性cAMP水平的上調，從而抑制了膠原合成和肌成纖維細胞分化。總之，Ac-SDKP能夠通過對Gαs/Gαi-cAMP信號通路的調節發揮抗矽肺大鼠肺纖維化的保護作用。

表2 Ac-SDKP對Ang Ⅱ誘導的肌成纖維細胞Gαi、Gαs、α-SMA和Ⅰ型膠原表達的調節

Tab 2 The effect of Ac-SDKP on regulating Gαi，Gαs，α-SMA and collagen type Ⅰ in fibroblasts induced by Ang Ⅱ

組 別n相對表達量GαiGαsα-SMAⅠ型膠原對照組40.08±0.010.23±0.060.27±0.090.25±0.05AngII誘導組41.43±0.21a0.03±0.01a0.60±0.07a0.54±0.11aAc-SDKP干預組41.10±0.21b0.33±0.08b0.36±0.05b0.37±0.06bvalsartan干預組40.91±0.30b0.36±0.07b0.35±0.08b0.40±0.10bbd-cAMP干預組40.61±0.20b0.41±0.09b0.35±0.09b0.34±008bF值23.41419.5009.4785.953

與對照組比較，aP<0.05；與Ang Ⅱ誘導組比較，bP<0.05

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Effect and mechanism of Ac-SDKP on inhibition of silicosisviaGαs/Gαi-cAMP pathway

GENG Yu-cong1，LI Hong-lei1，GAO Xue-min1，LI Shi-feng1，XUE Xin-xin1，YANG Yi1,XU Ding-jie2，XU Hong1，YANG Fang1

(1.MedicalResearchCenter，NorthChinaUniversityofScienceandTechnology，Tangshan063000，China; 2.InstituteofTraditionalChineseMedicine,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology，Tangshan063000，China)

Objective:To explore the anti-fibrotic effect of Ac-SDKPviaGαs/Gαi-cAMP pathway in silicotic rats.Methods:Silicotic rats were constructed using bronchial instillation of SiO2，with Ac-SDKP post-treatment and pre-treatment.Myofibroblasts induced by Ang Ⅱ were pre-treated with Ac-SDKP，valsartan and db-cAMP.The distribution and co-expression of Gsαand vimentin were observed using immunofluorescence.The expression of Gαs，Gαi，α-SMA and collagen type I in lung tissue and fibroblasts were detected by Western blot.The level of cAMP was measured with EIA cAMP kit.Results:Compared with control group，the level of Gαsand cAMP were down-regulated in silicosis model，accompanied by up-regulated level of Gαi，α-SMA and collegan type I(P<0.05).Post-and pre-treatment with Ac-SDKP could suppress the changes induced by silica.In addition，Ac-SDKP，valsartan and db-cAMP efficiently ameliorated the down-regulation of Gαsand cAMP，myofibroblasts differentiation and collagen deposition in fibroblasts induced by Ang Ⅱ(P<0.05).Conclusion:Ac-SDKP inhibits silicosis and myofibroblasts differentiation by regulating Gαs/Gαi-cAMP signal pathway.

silicosis; myofibroblasts; N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline; pulmonary fiborosis; cAMP; rats

2016-03-20

2016-05-24

國家自然科學基金資助項目(81472953)；河北省自然科學基金資助項目(H201409115)；河北省研究生創新項目(2015S04)

耿玉聰(1989-)，女，河北保定人，在讀碩士研究生。E-mail：947979751@qq.com

楊方 E-mail:fangyang1955@163.com

耿玉聰，李紅壘，高學敏，等.Ac-SDKP通過Gαs/Gαi-cAMP信號通路抑制矽肺大鼠肺纖維化[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(5)：658-663.

R135.2; R-332

A

1671-6264(2016)05-0658-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．003