修訂分類標準診斷血清學陰性與陽性類風濕關節炎臨床特征的比較

李寶貞，莫漢有，石宇紅，許佳

(桂林醫學院附屬醫院 風濕免疫科，廣西 桂林 541001)

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·論 著·

修訂分類標準診斷血清學陰性與陽性類風濕關節炎臨床特征的比較

李寶貞，莫漢有，石宇紅，許佳

(桂林醫學院附屬醫院 風濕免疫科，廣西 桂林 541001)

目的:探討2010年ACR/EULAR修訂的類風濕關節炎(RA)分類標準診斷的血清學陰性與陽性RA患者臨床特征差異。方法:選取57例血清學陰性RA患者和240例血清學陽性RA患者，分析兩組性別、起病年齡、病程、確診時間、受累關節部位、關節數、DAS28評分及并發癥情況，比較兩組患者的治療方案及療效。結果:(1) 血清學陰性組平均病程(47.58±26.43)個月，確診時間(33.71±21.56)個月，血清陰性組女性患者占43%。(2) 血清學陰性組總受累關節數(13.35±8.21)個，受累小關節數(9.94±6.30)個；其中膝關節占14.10%，肘關節18.73%，踝關節19.29%，掌指關節14.47%，近段指間關節15.21%，腕關節14.10%。(3) 血清學陰性組出現肺間質病變占21.05%，肺動脈高壓17.54%，心包積液5.3%。(4) 血清學陰性組血紅蛋白(Hb)質量濃度(108.28±16.94)g·L-1，血小板計數(PLT)(284.87±91.51)×109L-1，球蛋白(Glo)質量濃度(33.70±11.75)g·L-1,C反應蛋白(CRP)質量濃度(38.06±40.75)mg·L-1,紅細胞沉降率(ESR)(58.63±38.76)mm·h-1，DAS28評分(5.65±1.35)分。(5) 血清學陰性組57例患者中使用糖皮質激素46例，抗骨質疏松藥33例，植物藥51例，治療后Glo下降(10.84±9.56)g·L-1,ESR下降(31.05±29.51)mm·h-1,CRP下降(28.85±35.87)mg·L-1,DAS28評分下降(1.79±1.00)分。結論:應用修訂RA分類標準可對血清陰性患者進行早診斷。此類患者受累關節數及小關節少；關節外病變少；Hb水平高，PLT、Glo、CRP、ESR水平及DAS28評分低，對于強度較低的治療方案效果好。

關節炎；類風濕；血清學陰性；類風濕因子；抗環瓜氨酸抗體

早期干預治療可以明顯改善類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)預后。為能早期診斷RA，2010年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(the European League against Rheumatism，EULAR)提出了修訂的RA分類標準，其中抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cycliceitrullinated peptide antibody，抗CCP抗體)及類風濕因子(rheumatoid factor，RF)作為標準之一，其聯合檢測可明顯提高RA診斷的特異性及敏感性，且兩者滴度與RA臨床表現、疾病活動性、疾病進程和預后密切相關。既往研究表明，早期RA患者抗CCP抗體陽性率可達到50%～60%[1]，RF陽性率可達70%～80%，可見仍有部分RA患者RF及抗CCP抗體均為陰性，這部分患者稱為血清陰性RA，而RF及抗CCP抗體均為陽性的患者稱為血清陽性RA。進一步觀察發現這兩部分患者有不同臨床特點，提示可能為兩組不同亞型的RA，由不同機制[2]引起免疫功能紊亂。符合2010年ACR/EULAR修訂的RA分類標準的血清學陰性RA患者是否在初診時仍處于疾病早期，其臨床表現、治療方案及效果等方面有何特點，均有待進一步探討。本研究對符合2010年ACR/EULAR修訂的分類標準診斷的血清學陰性與陽性RA患者臨床特征進行比較，希望能對血清學陰性RA患者臨床特點進一步了解，以提高對血清學陰性RA患者的認識，為該類患者的早期診斷治療方案的制定提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2010年1月至2014年6月在我院風濕免疫科門診及病房收治的RA患者共297例，入選標準為年滿18歲以上，且為18歲之后起病，均符合2010年ACR/EULAR修訂的分類標準，為初治患者。幼年型特發性關節炎及RF或抗CCP抗體陰性患者不納入本研究。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 (1) 一般情況：性別、年齡、發病年齡、病程、確診時間等；(2) 臨床特點：最早受累關節，起病時受累關節數，關節外表現，治療前后血紅蛋白(Hb)水平、血小板計數(PLT)、球蛋白(Glo)水平、RF水平、抗CCP抗體水平、C反應蛋白(CRP)水平及紅細胞沉降率(ESR)；(3) 用藥情況：糖皮質激素、甲氨蝶呤(MTX)、其他慢作用抗風濕藥(DMARDs)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、植物藥(雷公藤多甙、正清風痛寧、白芍總苷及其他中藥等)、抗骨質疏松藥物、生物制劑。

1.2.2 DAS28評分 從0～10分，得分越高提示病情活動性越高。計算觸痛關節數(T28)、腫脹關節數(SW28)、患者總體健康評估(GH)、視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)對疼痛進行評估(0～100)，通過以下公式利用ESR數值計算出DAS28評分。

DAS28=0.56×sqrt(T28)+0.28×sqrt(SW28)+0.70×Ln(ESR)+0.014×GH

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 一般情況

297例患者中有血清學陰性患者57例，血清學陽性患者240例。兩組患者平均起病年齡無明顯差異，血清學陰性組平均病程及確診時間均短于血清學陽性組。血清陰性組女性患者明顯少于陽性組。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

Tab 1 Comparison of two groups of patients in general

組 別n平均起病年齡/歲平均病程/個月確診時間/個月性別/例男女血清學陰性組5750.84±15.3647.58±26.4333.71±21.561443血清學陽性組24041.29±16.5356.27±30.1623.76±36.5255195χ2值-0.197-4.78-3.592307.000P值0.8440.0000.0120.000

2.2 關節受累情況

血清學陰性組患者總受累關節數均明顯少于血清學陽性組，其中受累大關節數兩組間差異無統計學意義，但受累小關節數陰性組則明顯少于陽性組。在受累關節部位中，血清學陰性組膝關節、肘關節及踝關節受累比例明顯高于陽性組，而掌指關節、近段指間關節及腕關節受累比例明顯低于陽性組。見表2、3。

表2 兩組患者關節受累數目比較

Tab 2 Comparison of two groups of patients in numbers of involved ankles

組 別n受累關節數受累大關節數受累小關節數血清學陰性組5713.35±8.215.40±1.419.94±6.30血清學陽性組24021.21±10.453.28±1.4417.93±10.42t值-5.3020.588-5.444P值0.0000.5570.000

注：P<0.01

表3 兩組患者受累關節部位比較 個

Tab 3 Comparison of two groups of patients in involved ankles counts

2.3 關節外病變情況

血清陰性組患者中出現肺間質病變、肺動脈高壓及心包積液的比例明顯少于血清陽性組，但合并干燥綜合征的比例與陽性組差異無統計學意義，見表4。

表4 兩組患者關節外病變情況比較 例

Tab 4 Comparison of two groups of patients in extra-articular pathological changes cases

2.4 實驗室檢查特點

血清學陰性組患者的Hb水平明顯高于血清學陽性組，而PLT、Glo、CRP、ESR水平及DAS28評分均則明顯低于陽性組，見表5。

表5 兩組患者實驗室指標比較

Tab 5 Comparison of two groups of patients in laboratory indexes

組 別nρ(Hb)/(g·L-1)PLT/(×109L-1)ρ(Glo)/(g·L-1)ρ(CRP)/(mg·L-1)ESR/(mm·h-1)DAS28評分血清學陰性組57108.28±16.94284.87±91.5133.70±11.7538.06±40.7558.63±38.765.65±1.35血清學陽性組24099.27±17.29320.12±94.8931.82±10.4480.81±37.3951.21±51.466.87±1.28t值3.5492.4812.9813.8472.3935.863P值0.0000.0020.0040.0000.0170.000

2.5 治療情況

在治療方案上，血清學陰性組患者中使用甲氨蝶呤、其他慢作用抗風濕藥物、非甾體抗炎藥及生物制劑的比例明顯低于血清學陽性組，而使用糖皮質激素、抗骨質疏松藥物及植物藥的比例明顯高于血清學陽性組。治療效果比較，血清學陰性組患者治療后Glo、ESR、CRP水平及DAS28評分下降均明顯低于血清學陽性組。見表6、7。

表6 兩組患者藥物治療比較 例

Tab 6 Comparison of two groups of patients in medical treatement cases

3 討 論

根據2010年ACR/EULAR修訂的分類標準能否早期診斷血清陰性RA？早期診斷的血清陰性RA患者其臨床特征，治療方案及療效與血清陽性患者有何差異？值得進一步探討，為指導其診斷及治療方案制定提供理論依據。

表7 兩組患者治療效果比較

Tab 7 Comparison of two groups of patients in treatment effect

組 別nΔHb/(g·L-1)ΔPLT/(×109L-1)ΔGlo/(g·L-1)ΔESR/(mm·h-1)ΔCRP/(mg·L-1)ΔDAS28/分血清學陰性組5723.11±20.0692.76±93.0510.84±9.5631.05±29.5128.85±35.871.79±1.00血清學陽性組24020.37±17.71100.62±92.956.33±12.9044.37±30.4739.63±46.462.71±0.90t值1.023-0.5812.9813.2732.3636.784P值0.3070.5620.0040.0010.0180.000

本研究以2010年ACR/EULAR修訂的RA分類標準為入組標準，收集到的例RA患者中血清陰性患者達57例，占全部患者的15.97%，高于文獻[3]的報道，血清陰性組患者平均病程為47.58個月，明顯短于陳仁利等[4]的研究結果。既往相關研究均采用1987年ACR的RA分類標準，大部分血清陰性患者平均病程在96個月左右，明顯長于本研究中血清陰性患者，可初步認為應用2010年ACR/EULAR修訂的RA分類標準能夠早期診斷血清陰性的RA患者，對于早期干預及改善預后有積極意義。

本研究進一步發現血清陰性RA患者關節受累情況亦存在明顯差異，其受累關節總數及受累的小關節數明顯少于血清陽性RA患者，而受累的大關節數未見明顯差異。從受累關節部位來看，血清陰性患者以肘、膝及踝關節等幾個大關節受累多見，而小關節受累部位則以腕、掌指及近端指間關節等為主，以上結果與劉永杰等[3-4]的研究結果不同。已有研究[5]表明,滑膜CCP表位表達陽性的RA患者血和滑液中抗CCP抗體、外周血TNF-α水平均高于滑膜CCP表位表達陰性的RA患者。另外，還有研究[6]發現，抗CCP陰性的RA患者血清中B淋巴細胞刺激因子水平明顯高于抗CCP陽性患者，且與其疾病活動性及放射學進展相關。因此，推測以上差異與滑膜CCP表位在不同關節上存在差異及血清中B淋巴細胞刺激因子水平不同有關，但具體機制則有待進一步探討。

此外，本研究還發現，血清陰性組RA患者肺間質病變及肺動脈高壓的發生率明顯低于血清陽性組患者。Haye等[7-11]認為，抗CCP抗體滴度與肺間質病變評分間具有相關性，為RA并發肺間質病變的獨立危險因素。同樣，RF是RA相關肺間質病變的危險因素[12]。出現肺動脈高壓的RA患者RF陽性率明顯高于肺動脈壓正常的RA患者。本研究結果與既往相關文獻結果相似。本研究血清陰性組患者類風濕結節的發生率明顯高于血清陽性組患者，但未見其機制的相關研究；而兩組間的干燥綜合征發生率未見明顯差異，與Haye等[7-9]的研究結果不同，考慮與本研究中應用2010年ACR/EULAR的RA分類標準，入組患者病程均較短有關。

既往的研究[13]提示，RA患者的Hb、PLT、Glo、CRP及ESR水平均與疾病活動度相關，其中Hb水平與疾病活動度呈負相關，PLT、Glo、CRP及ESR水平則與疾病活動度呈正相關。本研究結果與既往研究相似，進一步分析兩組患者以上指標間差異發現，血清陰性組患者的PLT、Glo、CRP、ESR平均水平明顯低于血清陽性組，Hb平均水平明顯高于血清陽性組，平均DAS28評分明顯低于血清陽性組，表明血清陰性組患者體內炎癥反應及疾病活動度均明顯低于陽性組患者。李雪飛等[14]的研究結果顯示，抗CCP抗體水平與CRP、ESR及DAS28評分相關。結合本研究以上結果，可以認為抗CCP抗體是導致血清陽性組患者Hb、PLT、Glo、CRP、ESR水平及DAS28評分明顯高于血清陰性組患者的因素之一，考慮與體內增多的抗CCP抗體能促進TNF-α合成有關；而最新的研究則進一步表明，血清陰性組患者發病及病情嚴重性與樹突狀細胞免疫受體基因多態性有關[15]。

本研究還發現兩組患者在治療方案選擇上亦存在差異：血清陰性組患者更多使用NSAIDs、抗骨質疏松以及植物類藥物，如雷公藤多甙、白芍總苷、正清風痛寧等，而使用糖皮質激素、MTX、其他慢作用DMARDs藥物及生物制劑則明顯少于血清陽性組。進一步比較兩組患者治療效果則發現，治療后兩組患者Hb上升及PLT下降未見明顯差異，但血清陰性組患者Glo、CRP、ESR以及DAS28評分下降水平明顯低于血清陽性組患者。有研究已發現這兩組患者攜帶不同的易感基因如HLA-DR3、DRB1等[16]，而這些易感基因導致以上差異的具體機制有待進一步探討。

綜上所述，采用修訂的分類標準對血清陰性的RA患者能夠早期診斷；血清陰性組患者具有確診時間及病程較短、受累關節總數及受累小關節數較少、關節外病變少、各項實驗室指標及DAS28評分較低、強度較低的治療方案的效果較好等特點，以上差異在提高對血清陰性RA患者的認識及制定個體化治療方案具有輔助意義。

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Comparative analysis on clinical characteristics of seronegative and seropositive rheumatoid arthritis patients diagnosed by 2010 ACR/EULAR Classification Criteria of RA

LI Bao-zhen，MO Han-you，SHI Yu-hong，XU Jia

(DepartmentofRheumatology，AffiliatedHospitaltoGuilinMedicalCollege，Guilin541001，China)

Objective： To compare the clinic，laboratory features，disease activity，the differences of treatment and effect of sero-nagative and sero-positive rheumatoid arthritis patients diagnosed by 2010 ACR/EULAR Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis.Method: 297 RA patients were included in this study and allocated into sero-nagetive group(n=57)and sero-positive group(n=240).The clinic，laboratory features，disease activity，the differences of treatment and effect were compared between the two groups.Results： (1) The course of disease in sero-negative group was (47.58±26.43) months，the time required to diagnosis (33.71±21.56) months.The percentage of female patients in sero-negative group was 43%.(2) The total number of affected joints were 13.35±8.21，the affected small joints were 9.94±6.30; the percent of affected knees were 14.10%，the elbows were 18.73% and the ankles were 19.29%; but the affected metacarpophalangeal joints were 14.47%, the proximal interphalangeal joints were 15.21% and the wrists were 14.10%.(3) The percentage of the patients occurring interstitial lung disease were 21.05%，pulmonary hypertension were 17.54%，pericardial effusion were 5.3% in the sero-negative group.(4) Hb levels of the the sero-negative group were (108.28±16.94)g·L-1，PLT(284.87±91.51)×109L-1，Glo(33.70±11.75)g·L-1，CRP(38.06±40.75)mg·L-1，ESR(58.63±38.76)mm·h-1.(5) As for the treatment，46 patients in the sero-negative group chose glucocorticoids，33 patients chose anti-osteoporosis drugs and 51 patients chose herbals.After treatment，the Glo level was decreased by(10.84±9.56)g·L-1，ESR decreased by(31.05±29.51)mm·h-1，CRP decreased by(28.85±35.87)mg·L-1and DAS28 scores decreased by 1.79±1.00.Conclusion： Sero-negative RA patients can be diagnosed in the early course by 2010 ACR/EULAR classification criteria revision of RA.These patients are characterized by less involvements of joints and as well as less small joints，less complications，higher Hb levels and lower Glo，positive ESR and CRP levels and lower DAS28 scores.These patients can achieve better outcome than those in sero-positive group undergoing mild treatments．

arthritis；rheumatoid；sero-negative；rheumatoid factor；anti-cycliceitrullinated peptide antibody

2016-05-02

2016-07-06

國家自然科學基金資助項目(1460257);廣西壯族自治區自然科學基金資助項目(2013GXNSFBA019181)；廣西壯族自治區衛生廳自籌經費科研項目(Z2012425)

李寶貞(1990-)，女，廣西玉林人，講師，醫學碩士。E-mail:libaozhen0924@163.com

李寶貞，莫漢有，石宇紅，等.修訂分類標準診斷血清學陰性與陽性類風濕關節炎臨床特征的比較[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(5)：664-669.

R593.22

A

1671-6264(2016)05-0664-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．004