CR1基因多態性對遺忘型輕度認知障礙患者腦功能的影響

程瑩，蘇凡，趙瓊，徐慧，柏峰

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009；2.東南大學附屬中大醫院神經內科，江蘇 南京 210009)

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·論 著·

CR1基因多態性對遺忘型輕度認知障礙患者腦功能的影響

程瑩1，蘇凡1，趙瓊1，徐慧1，柏峰2

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009；2.東南大學附屬中大醫院神經內科，江蘇 南京 210009)

目的:探討補體受體1(CR1)基因rs3818361多態性對遺忘型輕度認知障礙(aMCI)患者腦功能的影響模式。方法:以85例aMCI患者及135例健康對照(HC)者為研究對象，根據CR1 rs3818361基因型分型，采用靜息態功能磁共振成像技術，結合多維度認知神經心理量表評估，運用低頻振幅算法，分析CR1 rs3818361多態性對aMCI患者腦功能的影響。結果:(1) 多維度認知神經心理量表功能評分在aMCI組和HC組間的差異有統計學意義(P<0.05)。(2) 疾病與基因產生交互作用腦區為右側額上回(rSFG)及前扣帶回(AC)。(3) aMCI組GG基因型患者rSFG和AC的低頻振幅值與簡易精神狀態量表評分呈負相關，與連線測試B所耗時間呈正相關(P<0.00238)。結論:CR1 rs3818361基因多態性可影響aMCI患者的總體認知功能和執行功能，且局部腦區活動增強可能是對認知功能障礙的代償。

遺忘型輕度認知障礙；補體受體1；靜息態功能磁共振；低頻振幅；右側額上回

遺忘型輕度認知功能障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)患者以記憶功能受損為主要臨床表現，其轉化為阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)比例是正常老齡(1%～2%)的10倍[1]，是AD發病的高危人群[2]。

目前，補體受體1(complement receptor 1，CR1)已被證實是散發性AD的風險基因。近年來，大量多中心大樣本全基因組關聯研究(Genome Wide Association Study，GWAS)發現單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)與AD的發病風險之間存在密切關聯[3]，其中CR1 rs3818361在不同種族人群的研究中多次被發現可增加AD的發病風險[4]。以漢族人為研究群體的Meta分析結果[5-6]顯示，CR1 rs3818361可增加AD的易感性。CR1作為補體系統的重要成分之一，rs3818361位點變異可顯著影響CR1蛋白的長度，形成的長片段CR1異構體因導致淀粉樣斑塊清除下降，顯著增加了AD的易感性[7]。研究發現AD患者的顳葉及海馬區域發現補體因子顯著升高，CR1通過調節補體C3的降解參與Aβ的清除過程。通過18F Aβ-PET掃描發現，在我國AD患者中CR1 rs4844609與扣帶回、額葉、顳葉及頂葉的Aβ沉積顯著相關[8]。隨訪進一步提示攜帶CR1 rs3818361 G等位基因的AD患者認知功能減退進展迅速[9]。這些研究表明，CR1在AD的發生發展中發揮重要作用。

靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是在研究靜息狀態下，即在閉眼、非睡眠狀態，且無系統的思維活動時，檢測大腦自發活動所產生的血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)信號[10-11]。低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)是一種在低頻范圍內(0.01～0.08Hz)，根據BOLD信號高低來測量腦內局部神經元自發活動水平高低的方法，從而可以直接觀察腦內不同區域自發活動水平，是目前靜息態功能影像研究中重要的計算方法之一[10，12]。近年來遺傳影像學研究發現，特定基因型可影響腦功能自發信號[13]。

本研究采用rs-fMRI和臨床神經心理評估相結合，通過ALFF算法，結合aMCI患者CR1 rs3818361 A/G多態性，進一步探索CR1 rs3818361基因型對aMCI患者腦功能的影響模式。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 受試者招募

通過多種媒體發布廣告、社區開展宣傳義診等形式招募南京社區居民以及就診于東南大學附屬中大醫院神經精神醫學科的患者。其中aMCI組85例，正常對照(healthy control，HC)組135例；G為風險等位基因，根據是否為CR1 GG基因純合子進一步分為4個亞組，分別為aMCI組CR1 rs3818361 GG基因型(40例)、aMCI組CR1 rs3818361 AA/AG基因型(45例)、HC組CR1 rs3818361 GG基因型(55例)和HC組CR1 rs3818361 AA/AG基因型(80例)。所有受試者均為右利手，年齡55～80歲，受教育年齡≥8年以消除年齡和文化程度對認知功能的影響，可配合完成檢查。所有受試者均自愿簽署知情同意書，同時本研究得到東南大學附屬中大醫院倫理委員會批準。

1.1.2 納入與排除標準

1.1.2.1 aMCI納入標準 (1) 患者主訴或家屬證實存在≥6個月的記憶障礙；(2) 有客觀記憶功能損害證據；(3) 日常生活能力正常或輕微受損；(4) 無癡呆；(5) 排除精神性與血管性因素所致的認知障礙。

1.1.2.2 正常對照組納入標準 (1) 無認知障礙主訴；(2) 神經系統檢查正常；(3) 核心認知量表：簡易精神狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)評分≥26，Mattis癡呆評定量表(Mattis dementia rating scale，MDRS-2)評分>120，日常生活活動(activities of daily living，ADL)正常，Hachiski缺血量表(Hachiski ischemia scale，HIS)評分≤4，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分≤7；(4) 多維度認知神經心理評估量表在年齡與受教育程度匹配的正常范圍內。

1.1.2.3 排除標準 (1) 確診癡呆；(2) 臨床卒中或卒中病史：頭顱MRI或CT存在病灶直徑≥2mm，HIS評分>4分；(3) 頭顱損傷、中樞神經系統感染、中毒代謝性疾病、癲癇、帕金森病、多發性硬化、顱內腫瘤、甲減；(4) 有精神疾病史；(5) 有酒精或藥物依賴史,服用相關改善認知的藥物；(6) 合并嚴重心、肝、腎、腦及造血系統疾病；(7) 有fMRI掃描禁忌證。

1.2 神經認知功能評估

在神經精神科高年資醫師指導下對aMCI患者和正常受試者進行臨床資料評估，主要包括：(1) 總體認知功能評價：MMSE、MDRS-2；(2) 日常生活能力受損程度評價：ADL；(3) 排除血管性因素所致的認知障礙：HIS；(4) 記憶功能測評：修訂韋氏記憶量表手冊、聽覺詞語學習測驗、Rey-Osterrich復雜圖形測驗回憶部分；(5) 執行功能測評：Stroop色詞測驗、語義相似性測驗、連線測試-B；(6) 語言功能測評：言語流暢性測驗、圖片命名測驗；(7) 注意功能測評：數字廣度測驗、符號數字轉換測試、連線測試-A；(8) 視空間功能測評：畫鐘測試、復雜圖形測驗模仿部分。

1.3 磁共振掃描方法

受試者保持清醒狀態，囑其閉眼并盡量放松，避免思考及頭動，使用耳塞降低噪音干擾。采用東南大學附屬中大醫院Simens MAGNETOM Verio 3.0 T磁共振機器掃描，采集受試者靜息態fMRI數據。GRE-EPI序列成像參數，重復時間2000 ms，回波時間25 ms，層數36層，層厚4mm，間隔0mm，矩陣64×64，翻轉角90°，FOV=240mm×240mm。掃描時間為8 min 6 s。

1.4 數據預處理與統計分析

1.4.1 數據預處理

應用DPARSF軟件(http://www.restfmri.net)進行數據預處理，主要包括去除前10個時間點的數據、時間校正、頭動校正(將頭動平移超過3mm、旋轉超過3°的被試除去)、空間標準化、平滑、去線性漂移和濾波。進一步提取0.01～0.08 Hz低頻段信號并進行處理，計算腦自發活動信號的功率并開方，得到腦功能ALFF值。

1.4.2 統計分析

運用SPSS 15.0軟件，將神經認知功能評分各項轉換為標準分數(Z score)，分別采用Mann-Whitney U-test和獨立樣本T檢驗檢測aMCI組與HC組的一般資料和神經認知功能評分(Z score)。使用SPM8軟件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)對aMCI組和HC組受試者ALFF圖進行雙因素的ANVOA檢驗，因素一：疾病(aMCI組和HC組)；因素二：基因(基因型GG和AA/AG)(Monte Carlosimulation多重比較校正)，探討疾病×基因交互作用區域。同時運用簡單線性相關檢驗進行交互作用區域與認知功能的相關分析(Bonferroni多重檢驗校正)。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

兩組的CR1 rs3818361基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(aMCI組χ2=0.24，P=0.63>0.05，HC組χ2=1.32，P=0.25>0.05)，見表1。

表1 aMCI組和HC組CR1 rs3818361基因型頻率表 例

Tab 1 Genotype frequencies of aMCI and HC groups cases

aMCI組與HC組的年齡、性別及受教育年限等人口學資料差異均無統計學意義(P>0.05)；有無家族史和APOE不同基因型的人群分布在兩組間差異也無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 aMCI組與HC組人口學資料比較

Tab 2 Demographic data of aMCI and HC groups

人口學資料aMCI組GG(n=40)AA/AG(n=45)P值HC值GG(n=55)AA/AG(n=80)P值P值(女/男)/例19/2120/250.77930/2540/400.6050.390年齡/歲68.35±7.0670.49±7.840.19267.27±6.67168.96±6.6150.1480.214受教育年限/年11.49±3.1012.14±3.320.35112.53±3.42812.11±2.8160.4530.308家族史(無/有)/例31/934/110.83442/1366/140.3830.654APOEε(2/3/4)/例4/21/155/25/150.69315/15/2522/31/270.3650.283

APOEε2：基因型為APOE ε2ε3；APOE ε3：基因型為APOE ε3ε3；APOE ε4：攜帶APOE ε4等位基因

在aMCI組與HC組神經認知功能評分比較中，除Mattis癡呆評定量表的因子之一結構和復雜圖形測驗模仿差異無統計學意義(P>0.05)，其他包括MMSE、Mattis癡呆評定量表總評分、情節記憶、視空間功能、信息處理速度和執行功能的相關量表評分在兩組間差異均有統計學意義(P<0.05)，但各量表評分在aMCI組和HC組組內差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

神經認知功能評分aMCI組GG(n=40)AA/AG(n=45)P值HC值GG(n=55)AA/AG(n=80)P值P值MMSE-0.03±1.060.02±0.960.815-0.03±1.140.02±0.900.7464.445×10-9aMattis癡呆評定量表-0.02±1.000.02±1.010.856-0.07±0.970.04±1.030.5332.353×10-13a 注意-0.22±1.090.19±0.880.0560.07±1.04-0.05±0.970.4761.058×10-2b 啟動與保持-0.09±1.030.08±0.970.418-0.07±1.090.05±0.940.5253.385×10-7a 概念形成0.19±0.89-0.17±1.070.097-0.03±0.840.02±1.100.7611.224×10-3b 結構0.08±1.00-0.07±1.010.514-0.01±0.890.01±1.080.9281.819×10-1 記憶0.01±0.96-0.01±1.040.932-0.08±0.980.06±1.010.4294.753×10-11a情節記憶(20min回憶部分) 聽覺詞語學習測驗-0.09±1.070.08±0.940.455-0.07±0.960.05±1.030.4776.660×10-53a 邏輯記憶測驗-0.17±0.990.15±0.990.150.04±1.08-0.03±0.950.723.464×10-15a 復雜圖形測驗0.02±0.98-0.01±1.020.889-0.13±1.010.09±0.990.2014.303×10-11a視空間功能 畫鐘測試0.03±0.96-0.03±1.040.7960.03±1.00-0.02±1.000.7381.300×10-5a 復雜圖形測驗模仿-0.12±0.110.1±1.370.318-0.07±1.100.05±0.930.4844.768×10-1信息處理速度 數字字符替代測驗-0.01±0.950.01±1.050.9160.19±1.04-0.13±0.950.0682.364×10-10a 連線測試-A-0.21±0.630.19±1.210.062-0.06±1.080.04±0.950.5748.000×10-5a Stroop色詞測驗A-0.07±0.740.06±1.190.535-0.04±0.950.03±1.040.7247.251×10-8a Stroop色詞測驗B-0.03±0.790.02±1.170.814-0.05±0.830.03±1.100.6291.500×10-5a執行功能 詞語流暢性測驗-0.11±0.990.1±1.010.353-0.06±1.080.04±0.950.5969.934×10-13a 數字廣度測驗(逆序)-0.1±0.930.09±1.060.3810.17±1.03-0.12±0.970.1042.418×10-3b 連線測試-B-0.07±0.970.06±1.040.5370.00±1.160.00±0.880.9775.881×10-7a Stroop色詞測驗C0.14±0.92-0.12±1.060.228-0.14±0.820.09±1.100.1939.961×10-7a 語義相似性0.18±0.85-0.16±1.100.122-0.04±1.000.03±1.010.6671.191×10-7a

注：由獨立樣本T檢驗計算得P值。a.代表兩組間差異存在顯著統計學意義(P<0.001); b.代表兩組間差異存在統計學意義(P<0.05)

aMCI組與HC組ALFF圖像經過雙因素ANOVA檢驗后，aMCI疾病主效應腦區包括右側顳下回、右側額葉及楔前葉等；CR1 rs3818361基因主效應腦區包括左側顳上回、島葉、右側枕葉、舌回、右側額下回等。疾病(aMCI)與基因(CR1 rs3818361)產生交互作用腦區，為右側額上回及前扣帶回。見表4，圖1～3。

表4 疾病×基因ANOVA檢驗結果

Tab 4 Descriptions of brain regions for disease×genotype ANOVA

腦 區BA分區MNI峰值坐標峰值強度團塊大小/mm3疾病主效應腦區右側顳下回2051,-42,-3315.2111907右側額葉/楔前葉46/79,-51,6345.36233118基因主效應腦區左側顳上回/島葉41/13-36,3,-2115.8828188右側枕葉/舌回18/179,-78,-316.1917415右側額下回4748,21,623.3317658疾病×基因交互作用腦區右側額上回/前扣帶回9/2415,51,-914.3411286

圖1 aMCI疾病主效應腦區(包括右側顳下回、右側額葉及楔前葉等，P<0.05，Monte Carlo simulation多重比較校正)

Fig 1 Brain regions for main effect of disease(including right inferior temporal gyrus，right frontal lobe and precuneus.P<0.05，Monte Carlo simulation multiple comparison correction)

運用簡單線性相關檢驗進行疾病×基因交互作用區域(右側額上回及前扣帶回)ALFF值與認知功能的相關分析，并進行Bonferroni多重檢驗校正。aMCI組GG基因型患者ALFF值與MMSE呈負相關，與連線測試B所耗時間呈正相關，且相關性具有統計學意義(P<0.00238)。在aMCI組AA/AG基因型患者及正常對照組中無顯著相關，見圖4。

3 討 論

本研究以“基因—腦—行為”網絡為思路框架，首次利用CR1基因SNP rs3818361多態性，結合靜息態fMRI技術和多維度認知神經心理量表評估，探討了CR1 rs3818361基因多態性對aMCI患者靜息態腦功能的影響。主要有以下3點發現：(1) aMCI組較HC組出現多維度認知功能損害，但是各量表評分在aMCI組基因型亞組內差異無統計學意義。(2) aMCI患者的疾病與基因(CR1 rs3818361)產生交互作用腦區為右側額上回及前扣帶回。(3) aMCI組GG基因型患者的疾病與基因交互作用腦區(右側額上回及前扣帶回)ALFF值與其認知功能損害程度具有相關性。

圖2 CR1 rs3818361基因主效應腦區(包括左側顳上回、島葉、右側枕葉、舌回及右側額下回等，P<0.05，Monte Carlo simulation多重比較校正)

Fig 2 Brain regions for main effect of genotype(including left superior temporal gyrus，insular lobe，right occipital lobe，lingual gyrus and right inferior frontal gyrus.P<0.05，Monte Carlo simulation multiple comparison correction)

Sweet等[14]通過對心血管健康認知中心的非癡呆患者研究，發現CR1基因與認知功能減退加快有關。Schmidt等[9]在長期臨床隨訪中發現，攜帶CR1 rs3818361 G等位基因的AD患者MMSE評分以每年3分的速度減退，CR1 rs3818361多態性與散發性AD患者的認知功能損害顯著相關。Pedraza等[15]發現在黑種人AD患者中CR1 rs3818361 A等位基因攜帶者的邏輯記憶瞬時回憶測驗得分顯著偏低。在本研究中aMCI組患者的情節記憶、視空間功能、信息處理速度以及執行功能廣泛受損，但在aMCI組基因型亞組內未見顯著差異，可能與aMCI組患者仍處于早期的認知功能損害階段有關。

圖3 疾病(aMCI)×基因(CR1 rs3818361)交互作用腦區(位于右側額上回及前扣帶回，P<0.05，Monte Carlo simulation多重比較校正)

Fig 3 Brain regions for disease×genotype interaction(including right superior frontal gyrus and anterior cingulate.P<0.05，Monte Carlo simulation multiple comparison correction)

圖4 aMCI組GG基因型患者的疾病×基因交互作用腦區的(右側額上回及前扣帶回)ALFF值與MMSE得分(r=-0.569，P=0.000359)及連線測試B所耗時間(r=0.502，P=0.002135)具有相關性

Fig 4 In aMCI with the CR1 rs3818361 GG genotype，ALFF value of brain regions for disease×genotype interaction(right superior frontal gyrus and anterior cingulate) is associated with MMSE scores(r=-0.569，P=0.000359) and seconds consumed in TMT-B(r=0.502，P=0.002135)

在AD及aMCI相關的神經影像學研究中，右側額上回多次被發現信號異常。在執行工作記憶任務時，AD及aMCI患者的右側額上回、兩側顳中回及前扣帶回可見顯著的激活信號，且AD患者的激活腦區信號低于aMCI患者[16]。近年來在rs-fMRI研究中，GSK 3β rs334558的T等位基因攜帶者可見右側額上回ALFF值顯著降低[17]。攜帶TOMM40 rs157581 G等位基因的aMCI患者左側額下回及島葉的ALFF值顯著降低，右側后扣帶回、舌回及距狀溝的ALFF值顯著升高，且不同腦區ALFF值變化模式與aMCI患者認知功能損害相一致[18]。合并有抑郁癥狀的AD患者的右側額上、中及下回的局部一致性信號降低[19]。在單光子發射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography，SPECT)研究中發現額葉功能評定量表得分低的AD患者左側額中回、右側額上回的灌注顯著下降[20]。本研究中疾病(aMCI)與基因(CR1 rs3818361 GG基因型)可產生交互作用腦區，位于右側額上回及前扣帶回。Zhu等[8]的研究結果顯示，CR1基因突變與扣帶回、額葉、顳葉及頂葉的Aβ沉積顯著相關。右側額上回主要負責注意、精神運動速度、執行功能及視空間等，這與aMCI組GG基因型患者的右側額上回及前扣帶回的ALFF值與其執行功能呈負相關是一致的，局部腦區活動增強可能是對認知功能障礙的代償。

散發性AD受多基因復雜效應的影響，aMCI患者靜息態功能磁共振的局部腦功能可能還受CR1基因其它SNP位點多態性、AD其它危險基因(如GSK3β[17]、TOMM40[18]、CLU[21]等)及基因間的相互作用的影響；此外，由于樣本量較少，AA和AG基因型無法分亞組，從而沒能進一步探討A等位基因的量效關系。然而，本研究首次探討了CR1 rs3818361基因多態性對aMCI患者靜息態腦功能的影響，發現CR1 rs3818361基因多態性可影響aMCI患者的執行功能，且局部腦區活動增強可能是對認知功能障礙的代償。

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Association of CR1 polymorphism with brain function in amnestic-type mild cognitive impairment

CHENG Ying1，SU Fan1，ZHAO Qiong1，XU Hui1，BAI Feng2

(1.MedicalSchool，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China;2.DepartmentofNeurology，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

Objective： Exploring association of complement receptor 1(CR1) rs3818361 polymorphism with brain resting-state function in amnestic-type mild cognitive impairment(aMCI) patients.Methods: In this study，85 aMCI patients and 135 healthy controls(HC) grouped by their CR1 rs3818361 genotypes underwent resting-state functional magnetic resonance and a clinical interview which focused on neurological and mental status.Gene-brain-behavior relationships were examined to determine the effect of the risk variant on regional brain activity in these subjects.Results: (1) The difference of neurological and mental status between aMCI and HC subjects was significant(P<0.05).(2) Regions of “groups×genotypes” ANOVA interaction were located in right superior frontal gyrus(rSFG) and anterior cingulate(AC).(3) Negative relation of regional brain activity of rSFG and AC with mini-mental state examination(MMSE), positive relation of regional brain activity of rSFG and AC with seconds consumed in trail making test B(TMT-B) were observed in GG carriers of aMCI patients(P<0.002 38).Conclusion: Our findings are the first to show that CR1 rs3818361 polymorphism has a significant influence on overall cognitive function impairment and executive function，which may be compensated by regional brain hyperactivity．

amnestic-type mild cognitive impairment; complement receptor 1；rs-fMRI; amplitude of low frequency fluctuation；right superior frontal gyrus

2016-03-21

2016-05-29

中央高校基本科研業務費專項資金資助項目(SJZZ15_0028)；江蘇省普通高校研究生科研創新計劃資助項目(SJZZ15_0028)

程瑩(1991-)，女，江蘇鹽城人，在讀碩士研究生。E-mail:yingcheng515@outlook.com

柏峰 E-mail：baifeng515@126.com

程瑩，蘇凡，趙瓊，等.CR1基因多態性對遺忘型輕度認知障礙患者腦功能的影響.東南大學學報：醫學版，2016，35(5)：692-699.

R749.1

A

1671-6264(2016)05-0692-08

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．010