急性冠狀動脈綜合征患者血清sol-CXCL16的表達規律

呂漢葉

(佛山市中醫院 禪城高新區醫院，廣東 佛山 528000)

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·論 著·

急性冠狀動脈綜合征患者血清sol-CXCL16的表達規律

呂漢葉

(佛山市中醫院 禪城高新區醫院，廣東 佛山 528000)

目的:探究急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者中sol-CXCL16的表達規律及臨床意義。方法:收集50例穩定型心絞痛患者(SAP組)、45例不穩定型心絞痛患者(UAP組)和55例急性心肌梗死患者(AMI組)，另外選取同期50例住院治療的非心血管疾病患者(對照組)。分別測定各組血清sol-CXCL16、IL-8、TNF-α水平。對所有患者行選擇性冠狀動脈造影，應用積分系統評價冠狀動脈病變程度。結果:UAP組與AMI組的sol-CXCL16水平和冠狀動脈病變程度的積分均高于SAP組和對照組(均P<0.05)；IL-8、TNF-α水平在對照組、SAP組、UAP組和AMI組間呈遞增趨勢(P<0.05)；血清sol-CXCL16與IL-8、TNF-α和積分得分均呈正相關(r值分別為0.513、0.446和0.654，均P<0.05)；多元Logistic回歸中，矯正其他因素后，ACS的危險因素為高水平的sol-CXCL16(fOR=1.517)、高水平TNF-α(fOR=1.927)、高得分(fOR=1.717)，具有統計學意義(P<0.05)。結論:sol-CXCL16可能在ACS的發生發展上有一定作用，并與IL-8、TNF-α有協同作用。

急性冠狀動脈綜合征；sol-CXCL16；表達規律

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，主要包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)，其發病率和病死率逐年上升，危害日益嚴重，已成為人類生命和健康的主要威脅[1]。炎癥作為急性冠狀動脈綜合征單獨發展的危險因素，越來越受到各界的重視[2]，因此趨化因子介導炎癥反應便受到醫學研究者的廣泛關注。趨化因子是一種小分泌蛋白，在炎癥反應中有重要作用，介導T細胞轉運至血管損傷、炎癥和硬化的部位。新發現的可溶性CXCL16趨化因子(soluble CXCL16，sol-CXCL16)來自于CXC趨化因子家族，具有跨膜受體功能和趨化功能。IL-8和TNF-α在ACS的發生和發展中至關重要，sol-CXCL16可促進表達IL-8和TNF-α，但是目前較少研究sol-CXCL16在ACS發生發展中的作用，且更少研究在ACS發生發展中sol-CXCL16與IL-8及TNF-α的關系。目前尚不完全明確ACS發生發展的機制，對其診斷主要根據臨床體征和心電圖的變化等，但以上方法無法預測其發展，不利于治療，因此探索一種能預測ACS不穩定的因子有著重要的臨床意義[3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年6月至2015年6月在本院心內科住院并確診為ACS患者100例[其中不穩定型心絞痛45例(UAP組)，急性心肌梗死55例(AMI組)]，穩定型心絞痛50例(SAP組)，同期住院治療的非心血管疾病患者50例(對照組)。記錄各組的基本資料，如性別、年齡、吸煙和飲酒史、家族史、生命體征、入院治療時間、服用藥物情況、常規檢查、心絞痛的性質和程度、并發癥情況、心電圖情況等。ACS的診斷符合美國心臟協會(AHA)與美國心臟病學會(ACC)的標準[4]。剔除心肌病、心肌炎、風濕性心臟病、各種急慢性感染性疾病、冠脈以外的血栓性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、近期重大外傷或手術史、嚴重的肝及腎損傷、病情危重(心源性休克及心功能Ⅳ級)以及使用主動脈球囊反搏、不同意參與研究的患者。

1.2 檢測方法

分別于入組后次日早晨空腹抽取肘靜脈血清測定sol-CXCL16、IL-8和TNF-α水平。血清sol-CXCL16水平測定：由人CXCL16 ELISA法測定，使用檢測試劑盒(R&D Systems，Minneapolis，MN)。血清IL-8水平測定：ELISA法測定，使用人IL-8 ELISA試劑盒，最小檢測質量濃度18ng·ml-1，上海西唐公司。血清TNF-α水平測定：ELISA法測定，使用人TNF-α ELISA試劑盒(最小檢測質量濃度18ng·ml-1，上海西唐公司)。

1.3 選擇性冠狀動脈造影

采用Judkins法對所有研究對象行冠狀動脈造影，造影前從右撓動脈(右股動脈)注射肝素3000U及硝酸甘油200μg后，經導絲指引在透視下送入造影導管(5Fcordis JIA、JR4或TIG)至左、右冠狀動脈開口處，然后注射造影劑造影。結合實際，原則上以冠狀動脈主干及其分支清晰顯影為主，根據需要適當增加造影部位。記錄造影結果。

冠脈狹窄病變程度量化積分法：由冠狀動脈造影的結果，根據此積分系統衡量冠狀動脈病變程度。0分，無狹窄；1分，<25%狹窄；2分，25%～50%狹窄；4分，>50%～75%狹窄；8分，>75%～90%；16分，>90%～99%；32分，>99%狹窄。每例研究對象終積分為各分支積分總和。由兩名有經驗的醫生分別評分，然后取兩者得分的平均值。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 4組基線資料比較

AMI組的白細胞計數均高于對照組和SAP組，差異有統計學意義(P<0.05)，4組間其他基線資料的比較，差異均無統計學意義(P>0.1)，見表1。

表1 4組基線資料情況

Tab 1 Baseline data of four groups

項 目對照組(n=50)SAP組(n=50)UAP組(n=45)AMI組(n=55)P值性別(男)/例40(66.7%)30(60.0%)27(60.0%)36(65.7%)0.864a年齡/歲60.5±14.562.0±10.559.0±11.558.4±12.40.932b疾病史/例 冠狀動脈疾病家族史7(14.0%)14(28.0%)13(28.9%)15(28.3%)0.543a 高血壓病史17(34.0%)20(40.0%)16(35.6%)22(40.0%)0.943a 糖尿病病史2(4.0%)7(14.0%)5(11.1%)6(10.9%)0.543a 高脂血癥史10(20.0%)17(34.0%)16(35.6%)22(40.0%)0.333a臨床用藥史/例 他汀類7(14.0%)17(34.0%)18(40.0%)24(43.6%)0.087a 阿司匹林17(34.0%)15(30.0%)20(44.4%)24(43.6%)0.622a β阻斷劑8(16.0%)10(20.0%)18(40.0%)18(32.7%)0.166a ACEI或ARB10(20.0%)15(30.0%)16(35.6%)22(40.0%)0.343a常規檢查 白細胞/(×106ml-1)6.0±1.16.2±1.47.0±1.78.5±1.50.043c c(肌酐)/(mmol·L-1)62.8±9.167.4±13.571.9±11.269.6±10.50.965c c(甘油三酯)/(mmol·L-1)1.8±0.51.6±0.82.0±0.61.9±0.50.671c c(總膽固醇)/(mmol·L-1)4.2±1.44.8±1.54.5±1.64.6±1.40.801c c(高密度脂蛋白)/(mmol·L-1)1.2±0.31.1±0.41.1±0.41.0±0.60.986c c(低密度脂蛋白)/(mmol·L-1)2.5±0.82.3±0.42.7±0.82.6±0.80.804c

注：a卡方檢驗，b秩和檢驗，c方差分析

2.2 4組sol-CXCL16、IL-8和TNF-α水平以及冠脈狹窄病變程度積分法的得分情況

對照組、SAP組、UAP組和AMI組間的TNF-α、IL-8水平均有顯著性差異，且逐漸遞增(P<0.05)；UAP組、AMI組的sol-CXCL16水平均高于對照組和SAP組(均P<0.05)；UAP組、AMI組的冠脈狹窄病變程度積分均高于對照組和SAP組(均P<0.05)。見表2。

組 別ρ(sol-CXCL16)/(ng·ml-1)ρ(IL-8)/(ng·ml-1)ρ(TNF-α)/(ng·ml-1)得分對照組2044.5±555.640.3±9.560.4±10.20.0±0.0SAP組2200.5±650.474.4±10.575.4±12.239.5±10.5UAP組2900.5±800.594.5±15.589.8±15.180.3±20.4AMI組3000.5±802.3106.3±20.295.3±16.385.0±15.0P值0.012a0.003a0.015a0.000b

注：a方差分析，b秩和檢驗

2.3 血清sol-CXCL16與TNF-α、IL-8和積分的相關性分析

血清sol-CXCL16與IL-8、TNF-α和積分呈正相關(r值分別為0.513、0.446和0.654，均P<0.05)。見表3。

表3 sol-CXCL16與IL-8、TNF-α和積分得分的相關性分析

Tab 3 sol-CXCL16 and IL-8，TNF-α and integral score correlation analysis

指 標r值sol-CXCL16IL-8TNF-α得分sol-CXCL160.513a0.446a0.654bIL-80.513a0.612a0.412bTNF-α0.446a0.612a0.254b得分0.654b0.412b0.254b

注：a Pearson相關，b Spearman相關

2.4 ACS的多因素Logistic回歸分析

對于多因素Logistic回歸模型，自變量為性別、年齡、疾病史、臨床用藥史、白細胞計數、高密度脂蛋白水平、sol-CXCL16水平、IL-8水平、TNF-α水平、得分、病程；因變量為ACS。應用單因素Logistic回歸得出粗Odds ratio(cOR)，即未矯正混雜因素的OR值；應用進入法的多因素Logistic回歸得出矯正Odds ratio(aOR)，即矯正了混雜因素的OR值；應用后退法多因素Logistic回歸得出最終矯正的Odds ratio(fOR)。矯正其他因素后，ACS的危險因素為高水平的sol-CXCL16(fOR=1.517)、高水平TNF-α(fOR=1.927)和高得分(fOR=1.717)。見表4。

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化、斑塊的破裂、出血及血栓形成是急性冠脈綜合征的重要病理基礎，炎癥反應可能有促進斑塊破裂的作用[1，5-6]。許多大規模的前瞻性研究[7-10]已經證實，TNF-α、IL-8作為淋巴細胞分泌的非特異性炎癥反應的重要調節因子，在促進動脈粥樣硬化(AS)形成及AS斑塊不穩定方面起重要的作用。sol-CXCL16趨化因子是近期發現的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，尤其為ACS的炎癥標志物，其包含清道夫受體SR-PSOX，介導低密度脂蛋白的攝取和炎癥趨化因子特性，已經開始受到研究者的廣泛關注和應用[11]。

表4 ACS方程中自變量的OR值及其95%CI

Tab 4 ACS equation OR value of the argument and the 95%CI

因 素cOR(95%CI)aOR(95%CI)fOR(95%CI)年齡1.049(0.786,1.399)1.169(0.729,1.874)性別0.681(0.501,1.228)0.748(0.527,1.061)疾病史0.901(0.698,1.164)1.063(0.644,1.155)臨床用藥史1.050(0.510,2.162)1.335(0.314,1.717)白細胞1.246(1.093,1.580)a1.047(0.647,1.694)高密度脂蛋白1.035(0.401,1.080)1.082(0.209,1.157)sol-CXCL161.828(1.080,5.452)a2.338(1.034,3.356)a1.517(1.121,2.032)cIL-81.346(1.093,2.580)b1.447(0.647,1.994)TNF-α1.828(1.414,1.658)b1.637(1.200,2.034)a1.927(1.181,3.143)a得分1.387(1.266,4.440)a1.887(1.121,3.468)b1.717(1.013,3.001)b病程1.350(1.010,2.162)a1.055(0.214,1.517)

注：aP<0.05，bP<0.01，cP<0.001

本研究結果顯示，UAP、AMI組血清sol-CXCL16水平均較正常對照組和SAP組高，由此可知，血清sol-CXCL16在ACS炎癥反應的調節中起較重要作用，可能的原因為sol-CXCL16趨化因子作用于T細胞，T細胞又反作用于趨化因子，最終導致sol-CXCL16的持續高表達。有研究表明sol-CXCL16趨化因子可激活T淋巴細胞分泌炎癥因子γ(IFN-γ)、TNF-α、IL-8[11-12]。IFN-γ作為sol-CXCL16的有效誘導物，促進CXCL16 mRNA表達，最終導致sol-CXCL16持續高分泌。此外，在本研究結果中，sol-CXCL16水平與IL-8水平、TNF-α水平和積分均有相關性，提示了TNF-α和IL-8可能與sol-CXCL16有協同作用。有研究[13-14]證明，TNF-α和IL-8能協同增強CXCL16 mRNA的表達。本研究UAP組和AMI組冠狀動脈病變程度的積分高于對照組和SAP組，進一步說明了UAP及AMI共同的病理基礎為冠狀動脈粥樣斑塊的破裂[12，15]，并且多因素Logistic回歸分析顯示，矯正其他因素后sol-CXCL16水平越高，ACS的患病率越高(fOR=1.517)，高水平TNF-α(fOR=1.927)、冠狀動脈病變程度高(fOR=1.717)也是ACS的危險因素。因此，血清CXCL16可能參與了動脈粥樣硬化斑塊的破裂這一病理過程，導致ACS發生，并且促進其發展[1，11]。

綜上可知，冠心病患者sol-CXCL16可能在ACS的發生發展上起一定作用，并與IL-8、TNF-α有協同作用，檢測血清sol-CXCL16水平可能對ACS患者的冠脈炎癥程度變化的診斷有一定的臨床意義。

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Expression patterns of soluble CXCL16 in patients with acute coronary syndrome

Lü Han-ye

(ChanchengNationalHi-techIndustrialDevelopmentZoneHospital，FoshanHospitalofTraditionalChineseMedicine，Foshan528000，China)

Objective： To investigate the expression patterns of soluble CXCL16(sol-CXCL16) in patients with acute coronary syndrome(ACS) and to survey its clinical significance.Methods: Fifty patients with stable angina pectoris，45 with unstable angina and 55 cases with acute myocardial infarction were selected as group of SAP，group of UAP and group of AMI，respectively.Additionally，50 cases without heart disease were selected as normal control group.Serum sol-CXCL16，IL-8 and TNF-α concentrations were measured respectively.All patients underwent selective coronary angiography，and the degree of coronary lesions was evaluated using the integral system.Results: The levels of sol-CXCL16 and the scores of the coronary lesions in UAP group and AMI group were higher than those in SAP group and control group(P<0.05);the levels of IL-8 and TNF-α in the control group，SAP group，UAP group and AMI group showed an increasing trend(P<0.05);sol-CXCL16 was correlated with IL-8，TNF-α and the score(r=0.513，0.446 and 0.654，P<0.05);In multivariate logistic regression，adjusted for other factors，risk factors for ACS were high-level Sol-CXCL16(fOR=1.517)，the high-level of TNF-α(fOR=1.927)，high score(fOR=1.717)，with statistical significance(P<0.05).Conclusion: The study suggests that sol-CXCL16 may have some effect on the development of ACS，and it has a synergistic effect with IL-8 and TNF-α．

acute coronary angiography; soluble CXCL16; expression patterns

2016-03-28

2016-04-26

廣東省自然科學基金資助項目(2014113A026)

呂漢葉(1957-)，男，廣東佛山人，主管技師。E-mail：luleismile@sina.com

呂漢葉.急性冠狀動脈綜合征患者血清sol-CXCL16的表達規律[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(5)：709-713.

R543.3

A

1671-6264(2016)05-0709-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．013