美國、歐盟、日本細胞治療監管政策研究

吳曙霞，楊淑嬌，吳祖澤

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美國、歐盟、日本細胞治療監管政策研究

吳曙霞，楊淑嬌，吳祖澤

生物治療作為外科手術、藥物治療、放射治療之后的第四大治療技術，已經得到全球的廣泛認同。生物治療主要由細胞治療、基因治療、組織工程等領域組成，其中細胞治療由于發展的快速性和重要性，引起了科學界與臨床應用的更多關注。作為一個冉冉升起的新興醫藥產品領域，細胞治療受到了全球發達國家政府的戰略重視和投入，也成為產品研發和風險投資關注的熱點領域。目前以干細胞治療和免疫細胞治療為主流的細胞治療產品在人類疾病治療中的地位和價值已經初步顯現，尤其是在眾多未滿足需求的難治性疾病領域，如惡性腫瘤、疑難重癥的治療和嚴重創傷修復的再生醫學領域，細胞治療已經成為彌補傳統治療不可或缺的有效手段。對于一些傳統藥物或治療手段束手無策的重大疾病，如重癥肝病、移植物抗宿主病（GvHD）、腎移植排斥、系統性紅斑狼瘡、帕金森病、老年癡呆等，細胞治療均顯示出了明確的療效。

在干細胞、基因組編輯、Cart-T 免疫治療等前沿領域的推動下，細胞治療產品研究發展非常迅猛，全球細胞治療領域也面臨著科技發展、臨床需求與監管審批的矛盾。細胞治療既是臨床疾病治療的一種個體化先進治療技術，也可以作為藥物大規模生產，各國對于細胞治療的政策監管各有不同。本文從目前已有產品審批現狀入手，從全球的視野分析細胞治療產品的產業進展，并對產品研發較為領先的美國、歐盟、日本等國的法規政策框架與監管進行梳理，以期為我國細胞治療類產品的發展提供一些啟示與借鑒。

1 全球已經獲批的產品現狀

依據細胞來源的增殖性，細胞治療產品可以分為成體細胞與干細胞類產品。成體細胞類產品多為自體細胞，干細胞類產品多為間充質來源，美國、歐盟、日本、韓國、加拿大等國已有產品上市。

1.1 成體細胞產品

上市的成體細胞治療產品主要集中于美國、歐盟、日本等國（表 1），細胞來源包括自體軟骨細胞、表皮細胞、單核細胞、成纖維細胞等，主要適應證集中于骨缺損修復替代、皮膚燒傷、癌癥的免疫治療等。

1.2 干細胞產品

美國、歐盟、澳大利亞、韓國、日本、加拿大等國已經有干細胞上市（表 2），細胞來源包括不同組織來源的自體間充質干細胞、造血干細胞等，異體來源細胞較少。

2 細胞治療概念辨析與風險

由于細胞治療技術發展的快速性與尚未被科學界明確的未知風險，如何對細胞治療領域進行適度的監管和規范也受到各國的重視。以下對已上市產品較多的美國、歐盟與日本等國，從細胞治療類產品的概念界定和監管風險予以分析。

2.1 產品概念界定

美國將細胞、組織或基于細胞、組織的產品（HCT/Ps）歸類監管[1]，歐盟以先進技術治療醫學產品（advanced therapy medicinal product，ATMP）歸類監管[2]，日本則按照再生醫學產品管理[3]。美國、歐盟、日本對于細胞治療產品的概念界定的側重點各有不同（表 3），美國注重界定給藥方式；歐盟側重于臨床應用范圍，可用于疾病的預防、診斷或治療，并且強調了被處理和生物學特性；日本則強調了細胞的來源為自體或同源，對細胞進行的人工基因操作技術和主要用于治療與再生修復。因此可以歸納出，細胞治療的產品界定可從細胞的來源、細胞人工操作的技術范圍、給藥的方式、臨床適用的范圍進行約束。

表 1 全球已經上市的成體細胞產品

表 2 全球已經上市的干細胞產品

表 3 美國、歐盟、日本對于細胞治療產品的概念界定

2.2 細胞治療產品風險考量

細胞治療產品的類別不同，其臨床應用的風險性也有顯著差異，同時新型基因工程技術的介入使得細胞治療領域更為復雜，這使得細胞治療的監管充滿挑戰，因此目前各國對于細胞治療產品上市都呈審慎態度。依據細胞的增殖性，細胞治療產品可分為干細胞產品與成體細胞產品；成體細胞只具備局部修復能力，但沒有增殖的潛力，因此風險性相對較低。干細胞具備增殖的潛力，使得干細胞臨床治療仍存在許多無法避免的危險因素，如干細胞及其衍生物的安全性、純度、穩定性和有效性難以保證，其次干細胞的自我更新和非目的性分化無法控制，極易形成畸胎瘤或腫瘤；而且干細胞及其衍生物進入人體后如何控制使其不產生異位組織和部位遷移同樣非常重要。干細胞中，自體造血干細胞、間充質干細胞、神經干細胞、脂肪干細胞等成體干細胞移植，相對來說比較安全[4]。

據細胞的來源，細胞治療產品可以分為自體細胞、同源異體細胞、異種細胞等，由于生物體具有排異性，異體與異種細胞在臨床治療中風險相對較高，治療效果不確定性較高。從已上市細胞治療產品來看，目前臨床上市的大多為自體細胞類產品。

3 細胞治療審批監管法規政策框架

雖然不同國家衛生與藥監管理體系職能有所不同，從監管與審批來看細胞治療產品與臨床應用總體分為兩條路徑，一是以藥物或醫療器械產品由藥品監管部門進行臨床準入與應用的監管審批，需要嚴格遵循藥物產品審批的流程。二是醫療技術由衛生部門進行監管，在醫院直接進行臨床應用，不同國家法規界定的細胞治療類型與應用有所差異。

3.1 美國

美國在細胞治療領域已經形成了完善的法規監管框架，由上位法律、法規、管理制度與指南三層組成其法律法規體系（表 4）。美國細胞、組織或基于細胞、組織的產品（human cells, tissues, or cellular or tissue-based products, HCT/Ps）屬于人類組織和細胞類產品范疇[5]，分為 PHS 351 產品與 PHS 361 產品兩大類管理，PHS 351 產品由 FDA 的生物制品評估研究中心（CBER）統一負責審批，PHS 361 產品可以在醫院直接進行臨床應用。

3.1.1 法律法規 從法律層面，細胞治療管理的法律依據來自于兩個國會法案，即《美國食品、藥品和化妝品法案》（FD&C Act）及《公共衛生服務法案》（PHS Act）。《美國聯邦條例》（CFR）是 FDA 管理要求的構建基礎，最適用于干細胞的法規是對提交研究性新藥申請要求做出的規定（21CFR 312），以及關于現行藥品生產質量管理規范的法規（21CFR 210&211）?！冬F行藥品生產質量管理規范》（cGMP）是根據 CFR 中的 21CFR 210 和 211 條制定的，其中的原則適用于干細胞產品，包括制造產品設備的物理特征及在某種設備中制造細胞產品的過程和步驟。

美國于 2001 年發布 CFR1271 管理法規，并于 2005 年正式實施。這是細胞治療審批主要依據的法規，將人體細胞組織分為 PHS 351 產品與 PHS 361 產品兩大類管理，PHS 351 產品屬于 HCT/Ps 分類監管的產品，包括骨、韌帶、皮膚、硬腦膜、心臟瓣膜、角膜、外周血干細胞（PBSCs）、臍帶血來源前體細胞、經過改造的自體軟骨細胞、人工合成基質上的表皮細胞、精子或其他生殖組織。

3.1.2 指南與規范 FDA 還與其他細胞治療領域管理部門、企業、研究機構相互溝通、相互影響，由此形成了一些有關大多數種類生物產品的制造和臨床試驗的指南規范[6]。在這些共同制定的大量指導性文件中，界定的原則適用于細胞療法的評估。FDA 和 NIH 之間通過簽署正式的諒解備忘錄（MOU）協議促進干細胞管理建議的形成。

3.1.3 審批監管框架 FDA 生物制品評估研究中心下設細胞、組織與基因治療辦公室，該辦公室由人類組織管理、臨床評估與藥理、細胞與基因治療三個部門組成，其中細胞與基因治療部負責接收細胞治療產品的審批與準入，快速審批程序時間為6 ~ 10 個月，目前美國已有多種細胞治療產品上市。

表 4 美國細胞治療產品主要監管法律法規與指南規范

PHS 361 類細胞治療產品無需向 FDA 提出IND 申請，不屬于 HCT/Ps 分類監管的產品，包括全血、血液成分或血液衍生產品，如白細胞、血小板、凝血因子等（由血液制品相關規定監管）動物來源的細胞、組織或器官干預最小化、作為同源性應用的骨髓等。PHS 361 產品需要同時滿足以下條件：制備過程符合干預最小化，僅同源性使用，未添加水、晶體液或殺菌、保存、存儲劑之外的其他任何試劑。并且不產生全身反應，且不依賴活體細胞的代謝過程發揮作用；若產生全身反應或依賴活體細胞的代謝過程發揮作用，則必須是符合作用同源性且用于 1、2 級親屬的異基因移植或作為生殖應用。其中產品最小化干預（minimally manipulated）是指在細胞的處理過程中，不能改變相關的生理特性（即未經過體外激活、包裹、擴增或基因修飾等）。

3.2 歐盟

歐盟藥品管理局將組織工程、細胞治療、基因治療產品納入先進技術治療醫學產品（ATMP）管理，該類藥物的定義是能夠為疾病帶來革命性的治療方案，對于患者與產業具有巨大前景。歐盟細胞治療的監管有兩條路徑。一是按照先進技術治療醫學產品進行臨床研究與申報，由歐洲藥品管理局負責審批和管理。二是遵循醫院豁免條款，由醫院決定對患者的治療應用。

3.2.1 法律法規 從法律層面，細胞治療管理的法律依據為歐盟《醫藥產品法》與《醫療器械法》，對醫藥產品的臨床前研究、臨床研究、制造與銷售進行全產業鏈的系統提供法律監管框架[7]（表 5）。隨著生物治療的飛速發展，歐盟加強了對細胞治療產品的監管，2007 年歐盟頒布了《先進技術治療醫學產品法規》（Regulation (EC) No. 1397/2007 on Advanced Therapy Medicinal Product），于 2008 年12 月 30 日起實施，將基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品定義為先進技術治療醫學產品，其中細胞治療產品指含有經過處理的被改變了生物學特性的細胞或者組織，可以用于疾病的治療、診斷或者預防。按照藥物申報，先進技術治療醫學委員會審批，審批時間 1 ~ 2 年。該法規中提出了醫院豁免條款（Article 28），對某一醫生進行的，為患者個體進行的治療應用行為進行豁免。該條款允許歐洲醫院在經過基礎研究、臨床研究驗證有效性與安全性之后，可以生產小規模的細胞產品用于特定的患者，主要是臨床中心進行自體細胞治療。

表 5 歐盟細胞治療產品主要監管法律法規與指南規范

3.2.2 指南與規范 歐盟針對基因治療和細胞治療產品還制定了一系列科學指導原則。這些指導原則提出了對 ATMP 的研發和監管要求，如基于風險的產品開發途徑和評價理念、對于細胞和結構組分之間相互作用的特殊要求、對于臨床/非臨床的靈活性考慮、對于藥品臨床試驗管理規范（GCP）的特殊要求，以及關于上市后安全有效性跟蹤和風險管理的特殊考慮等。

3.2.3 審批監管框架 在審評程序方面，歐盟規定 ATMP 必須執行集中化審評程序，并成立了先進技術療法委員會（CAT），專門負責新技術療法產品的技術審評。CAT 對每一份提交至管理部門的ATMP 提出審評意見，但該意見將被提交至人用醫藥產品委員會（CHMP），由 CHMP 做出采納批準、變更、暫?；蛉∠鲜性S可的建議，然后將建議發送至歐盟委員會做決定。一旦產品在歐盟被批準上市，管理部門將對其安全性和有效性進行進一步評價。同時，為鼓勵 ATMP 的研究和開發，歐盟執行了一些特殊的支持鼓勵政策，如減免申請人向管理部門支付的部分費用、申請人可從歐盟獲得更多科學支持和幫助等。

3.3 日本

日本政府正在實行舉國戰略，相繼修訂并出臺了一系列有關再生醫學的新法規（表 6），建立更加高效的通道將促進細胞技術轉化到臨床應用，以保證日本在再生醫學領域的研究治療優勢。日本將細胞治療、基因治療、組織工程作為獨立于藥物、醫療器械的再生醫學產品單獨監管[8]，并在 2013 年進行了再生醫學產品的審批改革。

表 6 日本細胞治療產品主要監管法律法規與指南規范

3.3.1 法律法規 日本 2013 年修訂了藥事法，將其更名為藥物、醫療器械與其他產品法，于 2014 年 11 月實施[9]，修訂增加了再生醫學產品監管的部分。日本國會也認識到現有監管體制在細胞治療領域的缺失，在 2013 – 2014 年相繼出臺了再生醫學促進法與再生醫學安全法，從研發與臨床應用方面提供了法規依據。

3.3.2 指南規范 日本出臺了一系列研究指南規范，包括《干細胞臨床研究指南》、《人體自體細胞/組織產品質量控制與安全指南》、《細胞組織操作原則》等。日本政府也在考慮對細胞治療的監管立法建立分級管理制度，針對誘導多功能干細胞、間充質干細胞、免疫細胞治療分別制定不同級別的管理辦法。

3.3.3 審批監管框架 日本再生醫學產品由日本藥品醫療器械管理局依據《藥物、醫療器械與其他產品法》進行監管，其藥品評估中心下設細胞與組織類產品審批辦公室負責具體審批事務。再生醫學產品在原有藥物審批程序基礎研究、臨床研究、臨床試驗、審批準入的基礎上，在臨床研究證實再生醫學產品的有效性與安全性之后，增加了條件性限制性準入許可。再生醫學產品需要滿足以下條件：適應證為危及生命的疾病，治療方法為滿足需求的創新性產品，并經過初步的有效性、安全性驗證，符合相關監管法規政策。在經過患者知情同意后產品進入市場，大大加快了產品臨床應用的進程。

條件性限制性準入許可時間最長為 7 年，在證明細胞治療產品臨床試驗與應用有效性之后，產品可以申請作為正式的再生醫學產品長期上市，7 年時間到期后再次進行申請或者退出市場。目前已有一種用于缺血性心臟病嚴重心衰的骨骼肌細胞產品通過條件性限制性準入許可進入市場，市場考察期為 5 年。

在醫院實施的細胞治療，日本負責醫療衛生和社會保障的主要部門厚生勞動省，依照 2014 年新實施的《再生醫學安全法》對細胞治療進行監管。監管范圍包括所有未經證實其安全有效性的使用細胞治療的醫療技術，目前日本已經批準了 40 家具有細胞治療資質的研究中心，主要面向由研究者進行的臨床研究與類似歐盟的醫院豁免類細胞治療應用。

4 結論與討論

目前以細胞治療為代表的生物治療雖然不是臨床疾病救助的主流治療措施，但從各國的發展來看，生物治療、細胞治療已經成為重要的藥物與醫療技術的組成部分，相關科學問題正逐漸闡明，越來越多的治療產品進入產業化，細胞治療產業也正由無序走向有序。細胞治療已成為各國政府、科技和企業界高度關注和大力投入的重要研究發展領域，也是代表國家科技實力的戰略必爭領域。

4.1 細胞治療領域需要建立系統的監管與政策框架

從美國、歐洲、日本等國的經驗，細胞治療領域有必要建立從法律、法規到行業指南不同層次的監管與政策框架，分級分類管理，促進細胞治療的醫療技術臨床轉化。雖然臨床治療的場所主要發生在醫院，但臨床治療產品的監管和準入，從國際慣例而言主要由藥品監督部門承擔，而衛生部門主要承擔對醫師、臨床研究醫療技術應用的監管。歐盟、日本等國經驗表明政府積極的態度應對技術發展給監管帶來的挑戰，積極進行修訂監管法規[10]，并出臺了針對再生醫學與細胞治療產品的相關法案，頒布大量指南與規范指導產品研發和質量控制，有助于保障與提升相關領域技術與產業在全球的領先性。

4.2 細胞治療的發展需要產學研協同應對監管挑戰

細胞治療產業的快速發展勢必改變全球生物醫藥產業格局，是我國醫藥產業升級發展的重大戰略機遇。對于奠定我國在未來全球醫學領域的戰略地位，引領醫藥科技發展、保障我國國民健康至關重要。我國近 5 年在干細胞及相關領域科研經費投入總額超過 10 億元，對干細胞的基礎研究、關鍵技術和資源平臺建設給予了大力支持，取得了一批標志性成果。但在細胞治療領域，我國目前存在很大的轉化瓶頸，至今還沒有產品上市，未來我國生物治療領域的發展不僅需要科研機構、醫藥產業、醫療機構與政府監管的合力，而且還需要專業生物醫藥智庫的支撐，以提出我國不同階段的政策框架與發展路線圖，推動我國細胞治療領域健康有序的發展。

4.3 我國亟需加強法規、政策與執行體系的系統建設

從法規治理層面，我國藥監與衛生部門已著手出臺相關政策法規，但目前在細胞治療領域遵循的法規政策與審批路徑欠清晰，并且難以覆蓋從科研、產品研發、臨床應用的全流程。雖然我國細胞治療領域的基礎研究能力已經達到與發達國家“并跑”的水平，但監管與審批準入已經成為產業發展的瓶頸，制約了產業化與臨床應用的發展。建議我國完善相關法規體系，明確分工與管理路徑。設立專門負責細胞藥品的受理、咨詢和審評部門，建立細胞藥品的申報審批路徑，完善審評標準，加快創新藥品的審批。制定細胞醫療技術分類分級審批流程和監管措施等，明確臨床轉化的路徑和標準。如成熟的自體免疫細胞治療技術和已經經過臨床研究證明安全性好、療效確切且傳統治療不可替代的自體干細胞醫療技術，經立項與評審后，可擇優在經批準的臨床研究基地或醫院應用于臨床救治。

[1] U.S. Food & Drug Administration. Human cells, tissues, and cellular and tissue-based products, 21CFR1271. 2012 [2016-08-10]. http:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart?1271.

[2] The European Parliament and of the Council. On advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. 2007(2007-11-13) [2016-09-12]. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2007_1394_cons_2012-07/reg_2007_1394_cons_2012-07_en.pdf.

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國家自然科學專項基金（L1222031）；北京市科技計劃課題（Z151100003115064）

100850 北京，軍事醫學科學院衛生勤務與醫學情報研究所（吳曙霞、楊淑嬌）；100850 北京，軍事醫學科學院輻射與放射醫學研究所（吳祖澤）

吳祖澤，Email：celiawoo@126.com

2016-10-10

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.06.002