加味柴胡疏肝散對卒中后抑郁的療效評價

崔 懿 楊繼兵

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加味柴胡疏肝散對卒中后抑郁的療效評價

崔 懿1楊繼兵2△

目的 觀察加味柴胡疏肝散對卒中后抑郁的療效。方法 將60例卒中后抑郁患者隨機分為試驗組與對照組，對照組予草酸艾司西酞普蘭，試驗組在對照組基礎上予加味柴胡疏肝散，療程6周，觀察治療前后HAMD量表評分、NIHSS評分及血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)，血清鐵蛋白(SF)水平。結果 兩組患者在治療6周后，試驗組有效率更高，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組HAMD量表評分、NIHSS評分、血清hs-CRP水平均較治療前下降明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間對比，試驗組的HAMD量表評分、血清hs-CRP水平改善效果較對照組好，差異有統計學意義(P<0.05)；NIHSS評分比較無顯著差異(P>0.05)；血清鐵蛋白水平兩組治療前后對比、治療后兩組間對比均未發現有顯著差異(P>0.05)。結論 加味柴胡疏肝散聯合草酸艾司西酞普蘭對卒中后抑郁有確切臨床療效，且能有效降低血清hs-CRP水平，但降低SF水平效果并不確切。

卒中后抑郁；加味柴胡疏肝散；草酸艾司西酞普蘭；hs-CRP；鐵蛋白

腦卒中是發病率、死亡率、致殘率以及復發率都很高的神經系統疾病[1]。腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中發病后出現的常見并發癥，約25%的患者發生在腦卒中急性期，約50%的患者在腦卒中后6個月左右發病[2]，可導致患者神經功能恢復的延緩，影響生活質量，甚至增加病死率[3]。本病是“郁證”與“中風”的合病。本研究主要探討加味柴胡疏肝散聯合草酸艾司西酞普蘭對PSD患者神經功能的影響及與血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)及血清鐵蛋白水平變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年8月—2016年1月在我院神經內科門診及住院的腦梗死后出現抑郁的患者共60例。按照收住順序隨機分為試驗組與對照組。兩組基本情況見表1。

表1 治療前兩組基本情況比較 (例，

注：試驗組與對照組相比,P>0.05

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：①經臨床癥狀及體征、顱腦CT或MRI證實，符合1995年中華醫學會腦血管病會議制定的《腦卒中病的診斷標準》[4]；②符合《中國精神疾病分類與診斷標準》中抑郁發作的診斷標準(第3版)[5]。中醫診斷標準：①中風病診斷標準符合《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[6]；②“郁證”診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]。

1.3 排除標準 ①患有其他可導致抑郁癥的疾病；②生命體征不穩定者；③卒中后嚴重失語及失認狀態，無法正常溝通者；④ HAMD量表評分>35分者；⑤臨床診斷排除抑郁癥者；⑥試驗期間服用其他抗抑郁癥藥物或者對抑郁癥病情有影響的藥物；⑦依從性差，無法按規定定時定量用藥者；⑧拒服中藥者；⑨自殺傾向強烈者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 針對腦卒中給予常規治療，包括抗血小板、腦保護、營養神經、控制危險因素、神經康復訓練等。并加用來士普草酸艾司西酞普蘭片(10 mg qd)。

1.4.2 試驗組 在對照組的基礎上再加服加味柴胡疏肝散(柴胡15 g，天麻10 g，制香附10 g，川芎6 g，枳殼6 g，炒陳皮6 g，芍藥15 g，甘草6 g，再根據癥狀加味)煎服，每日1劑，分2次服用，兩組均以6周為一個療程。

1.5 觀察指標 所有患者于治療前、治療6周后分別采用HAMD量表評價抑郁癥狀、美國國立衛生院神經功能缺損量表(NIHSS)評定神經功能；并抽取空腹肘靜脈血檢測血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)，血清鐵蛋白(SF)。

1.7 療效評價標準 療效判定標準根據HAMD量表評分減分率評定療效[8]。痊愈：HAMD量表減分率≥75%；顯效：HAMD量表減分率≥50%；有效：HAMD量表減分率≥25%；無效：HAMD量表減分率<25%。總有效率=(痊愈例數+顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 治療前后兩組HAMD量表評分、NIHSS評分比較 治療前兩組HAMD量表評分無統計學意義(P>0.05)；治療6周后，兩組HAMD量表評分、NIHSS評分較治療前均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)；治療6周后兩組間NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)，而HAMD量表評分差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組患者治療前后HAMD量表評分、NIHSS評分比較 (例，

注：與治療前相比，1)P<0.05；治療后與對照組相比，2)P<0.05；治療后試驗組與對照組相比，3)P>0.05

2.2 兩組療效比較 試驗組有效率為93%，高于對照組的有效率83%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組療效比較 (例，%)

2.3 治療前后兩組血清hs-CRP、鐵蛋白水平比較 治療前各組hs-CRP、鐵蛋白水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療6周后，兩組與治療前相比，hs-CRP均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間比較試驗組hs-CRP降低更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。而血清鐵蛋白比較中，不管治療前與治療后相比，還是試驗組與對照組相比，均未發現有顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者治療前后血清hc-CRP及SF水平比較 (例，

注：與治療前相比，1)P<0.05；治療后試驗組與對照組相比，2)P<0.05；與治療前相比，3)P>0.05；治療后試驗組與對照組相比，4)P>0.05

2.4 不良反應 兩組治療過程中均未出現明顯不良反應。

3 討論

卒中后抑郁(PSD)是以情緒低落、興趣喪失等情感障礙為特征的腦卒中后最常見的并發癥之一[9]。中醫學認為，本病是“郁證”與“中風”的合病，病因主要是情志不舒、肝氣郁滯，治當以順氣為先，行疏肝解郁之法。《素問》有云：“木郁達之”。《景岳全書》所載柴胡疏肝散，具疏肝理氣解郁之功，兼養肝和胃之力，是本病對癥之方。本方以柴胡疏肝散為基(柴胡15 g，天麻10 g，制香附 10 g，川芎6 g，枳殼6 g，炒陳皮6 g，芍藥15 g，甘草6 g)，方中柴胡為君，疏肝解郁；香附、川芎共為臣，可理氣止痛，活血行氣，兼助柴胡疏肝之功；陳皮、枳殼、芍藥為佐，可理氣行滯，養血柔肝；甘草為使，調和諸藥。在基本方基礎上，若肝氣犯胃，伴反酸燒心，或有噯氣者，可加旋覆花、赭石；若伴有大便稀溏，或時有腹痛不適者，可加厚樸、茯苓；伴有胸脅悶痛者，加當歸、郁金。

選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)是目前臨床治療抑郁癥的一線藥物，西酞普蘭為其代表藥物之一，其良好的治療效果在諸多臨床研究中得到肯定，且不良作用較小。草酸艾司西酞普蘭較西酞普蘭對5-HT轉運體蛋白的親和力更強，抑制5-HT再攝取作用更佳，且起效更迅速。白樹新等[10]將草酸艾司西酞普蘭與鹽酸帕羅西汀相比較，兩者療效相當,但不良反應少。蔣榮泉等[11]研究表明，艾司西酞普蘭的耐受性好，不良反應少。高學軍等[12]對90例卒中后抑郁患者的病例對照研究發現，艾司西酞普蘭不僅可以改善PSD患者的抑郁狀態，甚至能促進患者神經功能的恢復。

本研究中，兩組患者在治療6周后，其HAMD量表評分、NIHSS評分均較治療前下降明顯，表明患者無論是僅接受高選擇性5-HT再攝取抑制劑治療，還是聯合加味柴胡疏肝散治療，均能有效改善抑郁癥狀，且有助于神經系統功能恢復；同時兩組在治療6周后對比中發現，試驗組的HAMD量表評分改善效果較之單用草酸艾司西酞普蘭更好，療效肯定；NIHSS評分比較中雖然結果未能有顯著差異(P=0.065>0.05)，但P值接近于0.05，因此中西醫結合治療是否能比單用西藥治療對NIHSS評分的改善效果更佳，還有待更高質量的大樣本研究。

本研究中血清hs-CRP水平在治療后均得到了不同程度的下降，差異有統計學意義(P<0.05)，說明PSD經治療后患者抑郁狀態的好轉與hs-CRP水平的下降相關。目前PSD的發生機制尚未完全闡明，Spalletta等[13]認為腦卒中促使某些炎性介質譬如C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素(interleukin，IL)-1等釋放，這些炎性介質對單胺神經遞質系統長期的刺激并產生一定的毒性作用，從而導致其功能下降，致使抑郁癥發生。Maes[14]亦認為炎癥反應及細胞免疫活化是引發PSD的關鍵。hs-CRP 是一種急性時相蛋白，當機體早期應對組織損傷或者感染等危害時，hs-CRP能夠做出非特異性的免疫反應，也常被用作預測心腦血管疾病的血清標志物[15,16]。近期，Rui-rui Yang[17]的研究發現血清hs-CRP水平與卒中后抑郁的發生之間存在明確的正相關關系，本研究也得到了類似結果。且試驗組血清hs-CRP水平下降較對照組顯著，說明加味柴胡疏肝散在聯合5-HT再攝取抑制劑類藥物治療卒中后抑郁中發揮了巨大作用。

血清鐵蛋白，同樣作為一種急性時相蛋白，可以反應機體炎癥反應狀況[18,19]。White等研究發現卒中后氧化應激水平明顯增高，包括氧自由基及某些離子的釋放增加[20]，尤其是鐵離子，作為強氧化劑可以通過催化生成氧自由基來致使機體損傷[21,22]。而Conrad等發現，鐵蛋白的轉錄及合成受到氧化應激的調控。先前有研究顯示，卒中患者體內血清鐵蛋白的含量高于正常人群[23]。女性中血清鐵蛋白水平與hs-CRP水平呈現明顯相關性[19]。近期，Zhu等[24]研究發現，在PSD患者中，血清鐵蛋白與hs-CRP水平存在明確正相關，因此我們推測血清鐵離子水平可能可以用來評估PSD的病情進展及療效。遺憾的是，在本次研究中，無論治療前與治療后相比，還是試驗組與對照組相比，均未發現有顯著差異(P>0.05)，但治療后血清鐵蛋白水平確實較治療前有所降低，未能有顯著差異可能與隨訪時限較短有關。血清鐵蛋白與PSD之間的相關性還有待更大樣本、更長隨訪時間的研究發現。

遺憾的是，本次研究納入病例較少，且排除了重度抑郁患者及溝通障礙者，不免對研究結果造成影響，希望今后能有更高質量、大樣本的研究。

綜上所述，加味柴疏肝散聯合草酸艾司西酞普蘭能有效改善卒中后抑郁患者的抑郁情緒，促進神經功能恢復，降低血清hs-CRP 水平，改善卒中導致的炎癥損傷，對卒中后抑郁治療效果較好。

[1] Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, et al. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century[J]. Lancet Neurol，2003，2(1):43-53.

[2] Aben I, Verhey F, Honig A, et al. Research into the specificity of depression after stroke: a review on an unresolved issue[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2001，25(4):671-689.

[3] 林杏云,羅利飛. 帕羅西汀治療腦卒中后抑郁癥的臨床療效和安全性及作用機制[J]. 中國全科醫學,2010,13(14):1508-1510.

[4] 王新德. 各類腦血管病診斷要點[J]. 中華神經科雜志 1996，29(6):379-380.

[5] 中華醫學會精神病學分會.中國精神障礙分類與診斷標準第三版(精神障礙分類)[J].中華精神科雜志,2001,34(3):184-188.

[6] 國家中醫藥管理局腦病急癥協作組.中風病診斷與療效評定標準(試行)[S]. 北京中醫藥大學學報,1996,19(1):55-56.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京:中國醫藥科技出版社,2002:366-368.

[8] Colvin L,Slack-Smith L,Stanley FJ,et al. Dispensing patterns and pregnancy outcomes for women dispensed selective serotonin reuptake inhibitors inpregnancy[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2011,91(3):142-152

[9] 吳義高,儲照虎. 卒中后抑郁的神經生物學研究進展[J].中國神經精神疾病雜志,2013,39(2):119-122.

[10] 白樹新,王德斌,李廣玉，等.草酸艾司西酞普蘭與鹽酸帕羅西汀治療腦卒中后抑郁的臨床對照研究[J].河北醫藥,2013,35(2):230-231.

[11] 蔣榮泉，吳美娟，徐芝娟，等.草酸艾司西酞普蘭聯合小劑量富馬酸喹硫平對抑郁癥治療的臨床分析[J].中國醫師進修雜志，2012，35(30)：56-57.

[12] 高學軍. 草酸艾司西酞普蘭應用于腦卒中后抑郁治療的有效性分析[J].中國實用神經疾病雜志,2013,16(14):16-18.

[13] Spalletta G, Bossu P, Ciaramella A, et al. The etiology of poststroke depression: a review of the literature and a new hypothesis involving inflammatory cytokines[J]. Mol Psychiatry，2006，11(11):984-991.

[14] Maes M, Berk M, Goehler L, et al. Depression and sickness behavior are Janus-faced responses to shared inflammatory pathways[J]. BMC Med，2012，10(1):66.

[15] Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men[J]. N Engl J Med，1997，336(14):973-979.

[16] van Dijk EJ, Prins ND, Vermeer SE, et al. C-reactive protein and cerebral small-vessel disease: the Rotterdam Scan Study[J]. Circulation，2005，112(6):900-905.

[17] Yang RR, Lu BC, Li T, et al. The relationship between high-sensitivity C-reactive protein at admission and post stroke depression: a 6-month follow-up study. Int J Geriatr Psychiatry，2016，31(3):231-239.

[18] Mainous 3rd, A G, Wells, B J, Everett, C J, et al.Association of ferritin and lipids with C-reactive protein[J]. Am J Cardiol,2004,93(5),559-562.

[19] Williams, M J, Poulton, R, Williams, S, Relationship of serum ferritin with cardiovascular risk factors and inflammation in young men and women[J]. Atherosclerosis,2002,65 (165), 179-184.

[20] White BC, Sullivan JM, DeGracia DJ, et al. Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury[J]. J Neurol Sci,2000,179(S 1-2):1-33.

[21] Rajpathak SN, Crandall JP, Wylie-Rosett J, et al. The role of iron in type 2 diabetes in humans[J]. Biochim Biophys Acta,2009,1790(7):671-681.

[22] Puntarulo S. Iron, oxidative stress and human health[J]. Mol Aspects Med,2005,26(4-5):299-312.

[23] Choi, K H, Park, M S, Kim, J T, et al. The serum ferritin level is an important predictor of hemorrhagic transformation in acute ischaemic stroke[J]. Eur J Neurol,2002,19(4):570-577.

[24] Zhu L, Han B, Wang L, et al. The association between serum ferritin levels and post-stroke depression[J]. J Affect Disord,2016,190:98-102.

1.南京中醫藥大學研究生2013級(南京 210046)；2.南京中醫藥大學研究生院(南京 210046)

△通訊作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.017

1003-8914(2016)-24-3574-04

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2016-06-27)