多腫瘤標志物表達水平與老年非小細胞肺癌分子診斷和分期研究

李彩霞 王君 田應選

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多腫瘤標志物表達水平與老年非小細胞肺癌分子診斷和分期研究

李彩霞 王君 田應選

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型,其早期診斷困難,臨床療效及預后差。按照通用的國際腫瘤TNM分期方法,合理有效地進行NSCLC的臨床分期是治療的重要環節[1]。目前廣為應用的分期方法主要根據胸部影像學(CT、PET/CT等)及某些有創檢查(氣管鏡及活檢、縱隔鏡等)來進行,這些檢查多存在費用昂貴,操作復雜,患者痛苦大等不利因素。隨著對NSCLC分子生物學的深入研究,采用腫瘤分子標志物進行診斷和分子分期是近年肺癌研究的重要議題[2]。本研究篩選了經病理學確診的NSCLC患者血清腫瘤標志物,觀察標志物的血清表達水平與原發腫瘤病灶大小、局部浸潤及遠處轉移的關系,以期尋找簡便有效的診斷方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選陜西省吳起縣中醫院及陜西省人民醫院自2008年1月至2014年12月,住院經病理學確診的NSCLC患者46例。其中男29例,女17例;年齡60～81歲,中位年齡67歲。既往患有慢性肺部疾病9例,其中慢性阻塞性肺疾病4例,肺感染性疾病6例,肺結核病1例。所有確診患者的臨床病理類型為:鱗狀細胞癌27例,腺癌16例,肺泡細胞癌2例,腺癌和鱗癌混合癌1例。吸煙指數>400支/年21例。

1.1.1 入選標準及臨床分期:按照NCCN指南中NSCLC臨床診斷流程,根據其胸部CT等影像學檢查結果行纖維支氣管鏡、ECT全身骨掃描、頭顱CT、腹部B超(肝膽系及腎上腺)等檢查,判斷原發病灶大小、浸潤范圍及遠處轉移病灶狀態。經手術治療的早期患者依照手術后病理結果為準。其中9例患者行PET/CT檢查進行臨床分期。根據組織(解剖學)分期(AJCC,2010年第7版標準)進行患者臨床分組:ⅠA期1例,ⅠB期4例,ⅡA期7例,ⅡB期6例,ⅢA期4例,ⅢB期11例,Ⅳ期13例。分化程度:高分化11例,中分化20例,低分化15例。

1.2 采集患者空腹靜脈血3～5 ml,不加抗凝劑,-4 ℃,3000 r/min低溫離心后,分裝血清,置-80 ℃保存。癌胚抗原(CEA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)檢測方法采用C-12腫瘤標志物蛋白質固體芯片,檢測技術流程嚴格按照上海數康生物科技有限公司C-12檢測系統實驗方法進行。組織多肽抗原(TPA)采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測。診斷參考界值:NSE:0～13 ng/ml;CEA:0～5 ng/ml;TPA:0～120 U/L。分別比較NSE、TPA、CEA的各檢測值在高中分化與低分化組之間、臨床早期(ⅠA+ⅠB+ⅡA+ⅡB+ⅢA期)與晚期(ⅢB+Ⅳ期)之間表達差異及不同標志物組合(CEA+NSE、TPA+CEA、TPA+NSE、CEA+TPA+NSE)對臨床早期及晚期NSCLC患者的鑒別診斷價值。

2 結果

2.1 高中分化及低分化組之間腫瘤標志物表達水平比較CEA及TPA在不同分化組之間差異有統計學意義(P<0.05);NSE在2組之間差異無統計學意義。見表1。

表1 各腫瘤標志物在不同分化的NSCLC組間表達差異比較

2.2 不同TNM分期患者腫瘤標志物表達水平比較 按TNM分期分為早期組(ⅠA+ⅠB+ⅡA+ⅡB+ⅢA期)及晚期組(ⅢB+Ⅳ期)，2組比較,CEA及TPA水平差異具有統計學意義(P<0.05)。NSE在2組之間差異無統計學意義。見表2。

表2 各腫瘤標志物在不同臨床分期的NSCLC組間表達差異比較

表3 標志物聯合檢測在不同臨床分期的NSCLC組間診斷價值比較

3 討論

腫瘤標志物是肺癌、乳腺癌、結直腸癌、肝癌等多種實體瘤的重要輔助診斷方法[3-4]。尤其是在老年患者中,因患者年齡因素,體能狀況一般較差,不能有效耐受有創檢查,采用腫瘤標志物及相關無創檢查診斷和臨床分期是重要的策略和方法。相關研究表明CEA、NSE、TPA等多種血清腫瘤標志物可在NSCLC患者血清中升高,并且隨著腫瘤病程的進展有升高趨勢。Okamura等[5]研究發現，CEA等腫瘤標志物可以在肺癌等實體瘤的診斷中發揮作用,尤其是多個指標的聯合檢測與腫瘤的分期及分型相關,具有病理分型價值。另外,聯合多個血清腫瘤標志物建立的組合模型,也對NSCLC的診斷及預后具有價值[6]。本研究中使用的腫瘤蛋白質芯片集合了多種腫瘤蛋白標志物,能夠對肺癌、乳腺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、神經母細胞瘤、睪丸癌、卵巢癌等多種實體腫瘤進行輔助診斷。本研究中CEA及TPA在高中分化組和低分化組之間差異具有統計學意義。腫瘤病理學研究表明,癌細胞的分化程度與腫瘤的惡性度呈負相關,分化程度越低則其腫瘤細胞代謝越活躍,理論上分泌相關腫瘤代謝產物會增多,患者預后越差[7]。早期NSCLC與晚期NSCLC的臨床發展過程存在明顯差異,患者的總生存時間不同。多個腫瘤標志物的聯合檢測往往比單一標志物的檢測具有更高的臨床可靠性,現在多傾向進行標志物的聯合檢測[8]。本研究結果顯示,CEA+TPA的陽性表達對NSCLC的診斷靈敏度和特異度具有較高的臨床應用價值。

總之,尋找高效、靈敏的腫瘤標志物是NSCLC無創或微創診斷和預后的重要途徑,隨著對NSCLC生物行為學研究逐步深入及分子生物技術的快速發展,必然會有更多的有臨床價值的靶標應用于臨床,為老年NSCLC的診療帶來希望。

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陜西省中醫藥管理局科研項目資助(13-JC027)

717600陜西省延安市，吳起縣人民醫院感染性疾病科(李彩霞)；710068陜西省西安市，陜西省人民醫院老年呼吸科(王君，田應選)

田應選， Email：tian-tyx@163.com

R 734.2

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10.3969/j.issn.1003-9198.2016.11.024

2015-12-14)