甲狀腺微小乳頭狀癌側頸部淋巴結轉移相關危險因素分析

譚卓 聶喜林 鄭傳銘 蔣烈浩 葛明華 王佳峰

甲狀腺微小乳頭狀癌側頸部淋巴結轉移相關危險因素分析

譚卓 聶喜林 鄭傳銘 蔣烈浩 葛明華 王佳峰

目的 分析甲狀腺微小乳頭狀癌側頸部淋巴結轉移相關危險因素，為更好的制定手術范圍提供理論基礎。方法 回顧性分析2012年1月至2013年1月行甲狀腺手術及側頸部淋巴結清掃術，術后病理檢查證實甲狀腺癌微小乳頭狀癌患者120例。回顧分析患者側頸部淋巴結轉移、性別、年齡、腫瘤大小、中央區淋巴結轉移等因素之間的關系。結果 120例患者總體轉移率為73例（60.8%）。單因素分析顯示，患者側頸部淋巴結轉移與腫瘤大小、腫瘤播散、腺體外侵犯、原發腫瘤位置及中央區淋巴結轉移等有統計學差異，而與性別、年齡、是否存在沙礫體、癌灶數目及病灶單、雙側無統計學差異。多因素分析中，僅有腫瘤位置及中央區淋巴結轉移與側頸部淋巴結轉移相關明顯。結論 甲狀腺乳頭狀癌出現中央區或側頸部淋巴結轉移極為常見，在當原發腫瘤位于甲狀腺中部或下極及中央區淋巴結轉移時，在術前或術中，應仔細評估側頸部淋巴結，如出現可疑淋巴結轉移應積極行側頸部淋巴結清掃術。

甲狀腺微小乳頭狀癌 側頸部淋巴結轉移 中央區淋巴結轉移 危險因素

【 Abstract】 Objective To analysis the risk factors of lateral cervical node metastasis (LNM)in papillary thyroid microcarcinoma (PTMC). Methods Clinical data of 120 patients with PTMC admitted and treated in Zhejiang Provincial Cancer Hospital from 2012 to 2013 were retrospectively reviewed.SPSS 21.0 was used to statistically analyze the clinical information and the risk factors of LNM. Results Among 120 patients,73 patients(60.8%)presented LNM.Univariate analysis showed that tumor size,tumor spread,extrathyroidal invasion,primary tumor location and central compartment metastasis (CNM)were associated with LNM.Multivariate analysis showed that primary location and CNM were independent risk factors of LNM. Conclusion lymph node metastases are very common in PTMC,and the location of primary tumor and central compartment metastasis are the risk factors of lateral lymph node metastasis.

【 Key words】 Papillary thyroid micro-carcinoma Lateral lymph node metastasis Central compartment metastasis Risk factors

甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺惡性腫瘤最常見的病理類型，且有生長緩慢、預后較好的生物學特性[1]。PTC的發病率全世界范圍內上升明顯，尤其是其中腫瘤直徑＜1cm的甲狀腺微小乳頭狀癌（Papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），這可能是由于影像學技術的進步及過度的關注引起[2-4]。雖然其預后較好，其10年生存率更可高達97%[2]，但是發生淋巴結轉移可能性較高，一項研究表明PTC術后頸部淋巴結轉移率高達50%[5]。雖然頸部淋巴結并不影響PTC的整體預后，但有研究表明，淋巴結清掃術可降低局部復發率并延長高危患者生存期[6-8]。PTC頸部淋巴結的高轉移率提示預防性側頸部淋巴結清掃術的重要性，因此對側頸部淋巴結轉移危險因素的分析尤為重要。本研究擬以PTMC出現側頸部淋巴結轉移為研究對象，分析相關危險因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2013年1月在本院頭頸外科行甲狀腺手術及側頸部淋巴結清掃術的患者，且術后病理學確診PTMC，總計120例。其中男30例，女90例。年齡15～85歲，平均48歲。所有患者因行B超檢查提示可疑結節入院，病程時間不等。入院后所有患者將接受常規甲狀腺及頸部觸診、甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查、頸部及胸部增強CT及其他輔助檢查，超聲引導下可疑甲狀腺結節及頸部可疑淋巴結細針穿刺活檢，但并非在所有患者中實施。在側頸部淋巴結評估中，B超檢查可疑的標準：形狀類圓形（長徑/短徑＜2）、微小鈣化、囊性變、內部結構高回聲及非均質回聲等[9]。CT檢查可疑的標準：強化明顯、內部結構非均質、囊性變或內部存在壞死結構、類圓形（長徑/短徑＜2）。在B超及CT的頸部淋巴結評估標準中，頸、肩胛、舌骨肌淋巴結及頜下淋巴結的長徑上限為15mm，而對除了中央區以外的淋巴結長徑上限為10mm[10]。

1.2 方法 所有患者均按照CTA指南制定手術切除范圍，單側病變行單側甲狀腺腺葉切除術+同側中央區淋巴結清掃術，側頸部出現頸部可疑淋巴結，行側頸部淋巴結清掃術（Ⅱ～Ⅴ區），同時征詢患者知情同意，決定對側甲狀腺是否行外科手術治療。雙側病變行雙側甲狀腺全切術，出現頸部淋巴結轉移建議患者術后行碘131治療。本研究中58例患者接受右側中央區清掃+右側頸部淋巴結清掃術，59例患者接受左側中央區清掃+左側頸部淋巴結清掃術，2例接受雙側中央區清掃+左側頸部淋巴結清掃術，1例患者接受雙側中央區清掃+雙側頸部淋巴結清掃術。

1.3 統計學處理 采用SPSS 21.0統計軟件，分析發生側頸部淋巴結轉移與年齡、性別、對側結節、橋本氏甲狀腺炎、多病灶、腫瘤大小、腫瘤分期、中央區轉移、側頸部轉移、包膜侵犯、腺體外侵犯等指標之間的相關性，采用卡方檢驗或Fisher確切檢驗進行單因素分析，采用logistic回歸進行多因素分析。

2 結果

所有患者住院期間無手術或手術相關的重大醫療意外事件。120例均術后病理檢查確診PTMC，其中單側90例（75%），雙側30例（占25%）。共行120例頸部淋巴結清掃術，其中左側61例、右側58例行頸部淋巴結清掃術，1例行雙側頸部淋巴結清掃術，左側及右側頸部淋巴結轉移率分別為27.5%及34.2%，總體轉移率為73例（60.8%）。中央區淋巴結轉移占65例（54.2%）。跳躍性轉移占14例（11.67%）。在單因素中分析顯示，側頸部淋巴結轉移同腫瘤大小、腫瘤播散、腺體外侵犯、原發腫瘤位置及中央區淋巴結轉移等有統計學差異，而與性別、年齡、是否存在沙粒體、癌灶數目及病灶單雙側無統計學差異（表1）。而在多因素分析中，僅有腫瘤位置及中央區淋巴結轉移與側頸部淋巴結轉移相關明顯（表2）。

表1 120例PTMC患者臨床資料及單因素分析結果

表2 預測側頸部淋巴結轉移多因素分析結果

3 討論

PTC是甲狀腺惡性腫瘤最常見的病理類型，且有生長緩慢、預后較好的生物學特性[1]。雖然其預后較好，其10年生存率更可高達97%[2]，但是發生淋巴結轉移可能性較高，既往研究表明PTC術后頸部淋巴結轉移率高達50%[5]。雖然頸部淋巴結并不影響PTC的整體預后，但有研究表面，淋巴結清掃術可降低局部復發率并沿長高危患者生存期[6-8]。

分化型甲狀腺癌側頸部淋巴結陽性患者應行側頸部淋巴結清掃術是基本共識，但是清掃范圍仍然存在較大爭議，從單純摘除陽性淋巴結到傳統根治性清掃術，分歧很大。Noguchi等[11]的報道中顯示，原發腫瘤的大小直接影響PTC患者的預后，在腫瘤直徑＞25mm時，改良根治性頸部淋巴結清掃術可以明顯改善患者的預后，而對于腫瘤直徑＞11mm的患者，只有當腫瘤伴隨明顯腺體外侵犯或侵犯周圍結果時，頸部淋巴結清掃術可以明顯改善患者預后。在Spriano等[12]的報道中指出，側頸部陽性淋巴結摘除術簡單易行，但是伴隨較高的復發率，改良根治性頸部淋巴結清掃術是唯一能達到根治目的，同時又能多功能保留頸部重要功能結構的術式。術前影像學檢查對側頸部淋巴結轉移診斷敏感性并不高，所以對側頸部存在可疑轉移的患者，推薦常規清掃范圍包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ區以減少側頸部淋巴結復發及患者再次手術的風險[13]。在Smith等[14]基于SEER數據庫的大樣本研究中指出在年齡＞45歲的患者中，側頸部或縱隔出現淋巴結轉移，明顯增加患者因甲狀腺乳頭狀癌死亡的風險。因此甲狀腺結節可疑惡性或細針穿刺抽吸（FNA）證實惡性腫瘤時，側頸部淋巴結應仔細評價，患者初次手術影響患者的預后及再次手術風險。

本研究中側頸部淋巴結出現轉移的患者占總病例的60.8%，與大多數文獻報道相符[5，15]。隨著影像學技術及細針穿刺抽吸活檢（FNAB）等技術的發展，術前側頸部淋巴結轉移檢測陽性率逐漸提高，而且隨著廣大同仁對甲狀腺乳頭狀癌認識的加深，越來越多的側頸部淋巴結轉移術前或術中得到診斷。因此在術前檢查中部分可能是cN1患者，或中央區轉移淋巴結較多的患者等，而選擇行頸部淋巴結清掃術，所以轉移率較高。而在側頸部隱匿性淋巴結轉移中稍低，有學者等等回顧分析了131例甲狀腺乳頭狀癌患者的病例資料，入選條件行甲狀腺全切及預防性側頸部淋巴結清掃術，結果側頸部淋巴結轉移率為18.6%[16]。同時其2012年的大宗病例回顧性分析中指出，隱匿性側頸部淋巴結轉移為20%，側頸部淋巴結轉移率最常見為Ⅲ區，其后依次為Ⅱ、Ⅳ及Ⅴ區[17]。同本研究結果差異較大，因此側頸部的轉移率需要多中心及更大樣本的分析。

本研究單因素分析顯示，側頸部淋巴結轉移同腫瘤大小、腫瘤播散、腺體外侵犯、原發腫瘤位置及中央區淋巴結轉移等顯著相關，而與年齡、性別及癌灶數目無明顯關系，與大量文獻報道相符合[6-7,15,18]，部分項目同既往報道中也有不同之處[19]。但是在多多因素相關分析中，僅僅同原發腫瘤位置及中央區淋巴結轉移顯著相關。

在本研究中多因素分析中顯示，側頸部淋巴結轉移同腫瘤原發位置相關（P=0.006）。側頸部出現淋巴結轉移的患者中，原發灶腫瘤位置主要位于中部及下極，占89.04%，而在未出現側頸部淋巴結轉的患者中，主要出現在中部及上極，占85.12%，因此原發腫瘤位于中部及下部時更加容易出現側頸部淋巴結轉移。同時在出現跳躍性轉移的14例患者中，位于中部及下極的患者占多數（42.9%及50%）。既往有多項關于原發腫瘤位置的研究，在Qubain等[20]的報道中指出腫瘤位于甲狀腺上部時，腫瘤轉移方向向上，腫瘤為位于腫瘤下部或峽部時，腫瘤向下轉移，且下部及峽部更易出現轉移。在Hunt等[21]報道中指出，腫瘤位于上極的患者更加容易出現側頸部淋巴結轉移，出現側頸部淋巴結轉移患者中76.9%腫瘤位于甲狀腺腺葉上極。在Zhang等[22]的回顧性研究中指出，位于甲狀腺上1/3實性腫瘤，更傾向于出現側頸部轉移而不易出現中央區淋巴結轉移。在Lee等[23]的報道中，腫瘤位于甲狀腺上部更加容易出現跳躍性轉移。在Xiang等[24]的研究中指出，甲狀腺微小乳頭狀癌位于上極或中1/3時，更加容易出現側頸部淋巴結轉移（8.6%、8.3%）。本研究的結果與部分文獻報道相似，可能是由于樣本量較小或單一中心研究的緣故，亦有可能是本研究中僅包含甲狀腺微小乳頭狀癌患者，以期多中心及更大樣本的研究成果加以佐證。

同時在多因素分析中，中央區淋巴結轉移與頸部淋巴結轉移相關明顯（P=0.000）。中央區及側頸部是PTC最容易轉移的區域，過去一段時間，對于頸部淋巴結及轉移規律已有相關報道[17,25-26]，對于其相關性研究報道較少[27]。本研究結果與之相符，中央區淋巴結轉移可以用來預測側頸部淋巴結轉移。同時Lee[28]的研究中，中央區淋巴結轉移數目是預測側頸部淋巴結轉移的重要危險因素。本研究中亦顯示類似結果，出現中央區淋巴結轉移較中央區淋巴結未轉移，側頸部淋巴結轉移高達28倍。因此，中央區淋巴結轉移是一個獨立的預測側頸部淋巴結轉移的危險因素，同時出現腫瘤較大（＞1cm）、腺內播散、腺體外侵犯時，建議行預防性側頸部淋巴結清掃術。

綜上所述，甲狀腺微小乳頭狀癌出現中央區或側頸部淋巴結轉移極為常見，當原發腫瘤位于甲狀腺中部或下極及中央區淋巴結陽性時，在術前或術中，應仔細評估側頸部淋巴結，如出現可疑淋巴結轉移應積極行側頸部淋巴結清掃術。對于術后患者，應結合腫瘤位置及中央區淋巴結情況，如原發腫瘤位于中部及下極及中央區淋巴結轉移，在隨訪中應仔細評估同側頸部淋巴結情況。同時，本研究樣本量僅有120例，選擇可能存在病例選擇偏倚，因此我們建議為了能更好的預測甲狀腺微小乳頭狀癌側頸部淋巴結轉移，多中心研究及長期的大樣本隨訪是有必要的。

[1] Kepenekci I,Demirkan A,Cakmak A,et al.Axillary lymph node metastasis as a late manifestation of papillary thyroid carcinoma [J].Thyroid,2009,19(4):417-419.

[2] Davies L,Welch H G.Increasing incidence ofthyroid cancer in the United States,1973-2002[J].Jama,2006,295(18):2164-2167.

[3] Mazeh H,Samet Y,Hochstein D,et al.Multifocality in well-differentiated thyroid carcinomas calls for totalthyroidectomy[J].Am J Surg,2011,201(6):770-775.

[4] Hodgson N C,Button J,Solorzano C C.Thyroid cancer:is the incidencestillincreasing[J]?AnnSurgOncol,2004,11(12):1093-1097.

[5] Shaha A R.Prognostic factors in papillary thyroid carcinoma and implications of large nodal metastasis[J].Surgery,2004,135(2): 237-239.

[6] Davidson H C,Park B J,Johnson J T.Papillary thyroid cancer: controversies in the management ofneck metastasis[J].Laryngoscope,2008,118(12):2161-2165.

[7] Roh J L,Kim J M,Park C I.Lateral cervical lymph node metastases from papillary thyroid carcinoma:pattern of nodal metastases and optimal strategy for neck dissection[J].Ann Surg Oncol,2008,15(4):1177-1182.

[8] Kupferman M E,Weinstock Y E,Santillan A A,et al.Predictors of level V metastasis in well-differentiated thyroid cancer[J].Head Neck,2008,30(11):1469-1474.

[9] Leboulleux S,Girard E,Rose M,et al.Ultrasound criteria of malignancy for cervical lymph nodes in patients followed up for differentiated thyroid cancer[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(9): 3590-3594.

[10] Som P M,Brandwein M,Lidov M,et al.The varied presentations ofpapillary thyroid carcinoma cervicalnodaldisease:CTand MR findings[J].AJNR Am J Neuroradiol,1994,15(6):1123-1128.

[11] Noguchi S,Yamashita H,Uchino S.Modified radical neck dissection is better than partialdissection of lymph nodes[J].World J Surg,2009,33(3):394-396.

[12] Spriano G,Ruscito P,Pellini R,et al.Pattern of regional metastases and prognostic factors in differentiated thyroid carcinoma [J].Acta OtorhinolaryngolItal,2009,29(6):312-316.

[13] Wu G,Fraser S,Pai S I,et al.Determining the extent of lateral neck dissection necessary to establish regional disease control and avoid reoperation after previous totalthyroidectomy and radioactive iodine for papillary thyroid cancer[J].Head Neck, 2012,34(10):1418-1421.

[14] Smith V A,Sessions R B,Lentsch E J.Cervical lymph node metastasis and papillary thyroid carcinoma:does the compartment involved affect survival? Experience from the SEER database[J].J Surg Oncol,2012,106(4):357-362.

[15] Lim Y S,Lee J C,Lee Y S,et al.Lateral cervical lymph node metastases from papillary thyroid carcinoma:predictive factors ofnodalmetastasis[J].Surgery,2011,150(1):116-121.

[16] Patron V,Bedfert C,Le Clech G,et al.Pattern of lateral neck metastases in N0 papillary thyroid carcinoma[J].BMC Cancer, 2011,11:8.

[17] Patron V,Hitier M,Bedfert C,et al.Occult lymph node metastases increase locoregional recurrence in differentiated thyroid carcinoma[J].Ann OtolRhinolLaryngol,2012,121(5):283-290.

[18] Baek S K,Jung K Y,Kang S M,et al.Clinicalrisk factors associated with cervical lymph node recurrence in papillary thyroid carcinoma[J].Thyroid,2010,20(2):147-152.

[19] Kim H J,Sohn S Y,Jang H W,et al.Multifocality,but not bilaterality,is a predictor of disease recurrence/persistence of papillary thyroid carcinoma[J].World J Surg,2013,37(2):376-384.

[20] Qubain S W,Nakano S,Baba M,et al.Distribution of lymph node micrometastasis in pN0 well-differentiated thyroid carcinoma[J]. Surgery,2002,131(3):249-256.

[21] Hunt J P,Buchmann L O,Wang L,et al.An analysis of factors predicting lateralcervicalnodalmetastases in papillary carcinoma of the thyroid[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2011, 137(11):1141-1145.

[22] Zhang L,Wei W J,Ji Q H,et al.Risk factors for neck nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma:a study of 1066 patients[J].J Clin EndocrinolMetab,2012,97(4):1250-1257.

[23] Lee YS,Shin S C,Lim YS,et al.Tumor location-dependent skip lateral cervical lymph node metastasis in papillary thyroid cancer[J].Head Neck,2014,36(6):887-891.

[24] Xiang D,Xie L,Xu Y,et al.Papillary thyroid microcarcinomas located at the middle part of the middle third of the thyroid gland correlates with the presence of neck metastasis[J].Surgery, 2015,157(3):526-533.

[25] Chung YS,Kim J Y,Bae J S,et al.Laterallymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma:results of therapeutic lymph node dissection[J].Thyroid,2009,19(3):241-246.

[26] Patron V,Hitier M,Bedfert C,et al.Predictive factors for lateral occult lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol,2013,270(7):2095-2100.

[27] Xiao G Z,Gao L.Central lymph node metastasis:is it a reliable indicator oflateralnode involvement in papillary thyroid carcinoma?[J].World J Surg,2010,34(2):237-241.

[28] Lee YS,Lim YS,Lee J C,et al.Clinicalimplication of the number of central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma: preliminary report[J].World J Surg,2010,34(11):2558-2563.

Risk factors of lateral cervical metastasis in papillary thyroid microcarcinoma

TAN Zhuo，NIE Xilin，ZHENG Chuanming，et al. Department of Head and Neck Surgery，Zhejiang Provincial Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

2015-11-30）

（本文編輯：田云鵬）

浙江省衛生廳基金項目資助（2013KYB042，2014KYB038）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫院頭頸外科

譚卓，E-mail：tanzhuoyue@163.com