左旋甲狀腺激素片替代治療冠心病合并亞臨床甲減患者TSH、血脂及MPO、hs-CRP水平變化及意義

陳霞 谷雪梅 方明

左旋甲狀腺激素片替代治療冠心病合并亞臨床甲減患者TSH、血脂及MPO、hs-CRP水平變化及意義

陳霞 谷雪梅 方明

目的 觀察冠心病合并亞臨床甲減患者左旋甲狀腺素片（優(yōu)甲樂(lè)）替代治療血清指標(biāo)水平變化及探討MPO、C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等與亞臨床甲減的關(guān)系。方法 收集2013年2月至2015年12月冠心病合并亞臨床甲減患者50例（觀察組），冠心病無(wú)亞臨床甲減患者50例（對(duì)照組）。觀察組給予左旋甲狀腺素片替代治療。分別測(cè)定觀察組和對(duì)照組治療前后血促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、血甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、髓過(guò)氧化物酶（MPO）及超敏hs-CRP的水平。結(jié)果 治療前觀察組血TSH、TG、TC、MPO、hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），F(xiàn)T3、FT4差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組TSH、TG、TC、MPO、hs-CRP水平均顯著低于治療前水平（P＜0.05），與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 對(duì)冠心病合并亞臨床甲減患者行左旋甲狀腺素片替代治療可以有效降低血TSH、TG、TC、MPO及hs-CRP水平，亞臨床甲減會(huì)升高冠心病患者M(jìn)PO、hs-CRP水平，影響冠心病的發(fā)展。

冠心病 亞臨床甲減 左甲狀腺激素片 MPO hs-CRP

冠心病危險(xiǎn)程度主要與血脂異常、高血壓、年齡、性別、吸煙及糖耐量異常等因素有關(guān)，其中血脂代謝異常是最重要的危險(xiǎn)因素，因?yàn)橹鄻佑不邏K主要由脂質(zhì)組成[1]。有研究表明，甲狀腺功能減退能夠影響患者體內(nèi)甘油三酯、低密度脂蛋白和總膽固醇等血脂的的代謝水平，引起高脂血癥，增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。而亞臨床甲狀腺功能減退（以下簡(jiǎn)稱(chēng)亞臨床甲減）臨床癥狀不典型，常常容易漏診和誤診。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已有部分學(xué)者對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病的關(guān)系進(jìn)行研究，但研究結(jié)果報(bào)道尚不盡一致，多數(shù)認(rèn)為亞臨床甲減可引起血脂代謝脂紊亂與血壓升高[2]，血同型半胱氨酸增加等[3]，從而可能增加冠心病的發(fā)病率[4-5]。本研究通過(guò)觀察使用左甲狀腺激素片（優(yōu)甲樂(lè)）替代治療前后冠心病合并亞臨床甲減患者的血清指標(biāo)水平變化，并進(jìn)一步分析髓過(guò)氧化物酶（MPO）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等與亞臨床甲減的關(guān)系，以了解亞臨床甲減與冠心病的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2013年2月至2015年12月收治的病情穩(wěn)定的冠心病合并亞臨床甲減患者50例，作為觀察組；同時(shí)選擇冠心病無(wú)亞臨床甲減患者50例，作為對(duì)照組。兩組患者性別、年齡、體重及冠心病病程等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合2007年中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[6]，確診為慢性穩(wěn)定性心絞痛；（2）亞臨床甲減患者的診斷符合美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（3）所有患者對(duì)本研究都表示支持，知情同意，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有甲狀腺疾病史或其他內(nèi)分泌疾病史者；（2）患有高血壓、慢性腎病、腦血管病及糖尿病的患者；（3）近期患有急性損傷、感染及風(fēng)濕等炎癥性疾病；（4）正在服用避孕藥或雌激素、糖皮質(zhì)激素等影響甲狀腺功能的藥物；（5）不愿配合的患者。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上根據(jù)病情輕重給予相應(yīng)劑量的左旋甲狀腺激素片（商品名：優(yōu)甲樂(lè)；德國(guó)默克公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：100705）替代治療，起始劑量一般從6.25～12.5μg開(kāi)始，每2周檢查1次血清指標(biāo)，根據(jù)甲狀腺功能化驗(yàn)結(jié)果和臨床綜合情況調(diào)整劑量。密切監(jiān)測(cè)并記錄觀察組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。

1.3 觀察標(biāo)準(zhǔn) 兩組治療前于清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4）、血TG、TC、MPO及hs-CRP水平。觀察組左旋甲狀腺激素片治療2～4周后開(kāi)始調(diào)整劑量至甲狀腺功能恢復(fù)正常，此時(shí)再次抽取空腹靜脈血檢測(cè)測(cè)上述指標(biāo)水平。TSH、FT3、FT4用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)（DXI800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，美國(guó)Beckman公司生產(chǎn)）；血脂用生化法檢測(cè)（日立7600系列全自動(dòng)生化分析儀，日立高新技術(shù)株式會(huì)社生產(chǎn)）；hs-CRP檢測(cè)采用免疫散射測(cè)濁法，MPO檢測(cè)采用ELISA法，試劑由美國(guó)ZEUS公司提供。TSH正常參考值（0.35～4.94）mU/L；FT3正常參考值（3.1～6.8）pmol/L；FT4正常參考值（12～22）pmol/L；TG正常參考值（0.57～1.71）mmol/L；TC正常參考值（3.6～5.2）mmol/L；MPO正常參考值（12.5～17.5）ng/ml；hs-CRP正常參考值（0.58～1.13）mg/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前血清指標(biāo)水平比較 見(jiàn)表2和圖1。

表2 兩組患者治療前血清指標(biāo)水平比較

由表2和圖1可見(jiàn)，治療前觀察組血清指標(biāo)TSH、TG、TC、MPO、hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），而兩組FT3、FT4水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后血清指標(biāo)水平比較 見(jiàn)表3和圖2。

由表3和圖2可見(jiàn)，治療后觀察組血清指標(biāo)TSH、TC、TG、MPO、hs-CRP水平均顯著低于治療前（P＜0.05），與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)；治療組在治療期間發(fā)生惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)2例。但所有發(fā)生不良反應(yīng)的患者經(jīng)對(duì)癥處理和減輕劑量或停藥后，不良反應(yīng)均消退，無(wú)病例退出研究。

3 討論

亞臨床甲減是指因?yàn)榧谞钕偌に睾铣苫蚍置谡系K，導(dǎo)致甲狀腺激素減少，從而反饋性的TSH分泌增多，而血清FT3、FT4水平基本正常。有研究表明，甲狀腺功能減退癥與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病等均具有密切關(guān)系，亞臨床甲狀腺功能減退的患者容易引起冠狀動(dòng)脈硬化的產(chǎn)生[8]，故對(duì)于冠心病合并亞臨床甲減的患者應(yīng)使用左亞臨床甲減影響脂質(zhì)代謝有關(guān)，有臨床研究表明TSH不但可以通過(guò)甲狀腺激素影響脂蛋白代謝，還可以直接調(diào)節(jié)膽固醇代謝[10]。當(dāng)甲狀腺功能減退時(shí)，肝臟LDL受體急劇減少，同時(shí)LDL發(fā)生病理性氧化，都會(huì)直接導(dǎo)致TC升高。在本研究中，觀察組在左旋甲狀腺激素片替代治療之前TC和TG等血脂指標(biāo)顯著高于對(duì)照組，表明亞臨床甲減患者影響冠心病患者的血脂代謝，升高了其血脂水平，對(duì)觀察組使用左旋甲狀腺激素片替代治療后血清TC和TG水平顯著低于治療前，與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明使用左旋甲狀腺激素片替代治療可以降低冠心病合并亞臨床甲減患者的血脂水平，改善患者血脂代謝，從而有可能減緩冠心病的發(fā)生、發(fā)展。

圖1 兩組病例治療前血清指標(biāo)水平比較

表3 兩組患者治療前后血清指標(biāo)水平的比較

圖2 觀察組治療后前血清指標(biāo)水平

血管內(nèi)皮功能損傷和炎癥反應(yīng)在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。MPO是髓過(guò)氧化物酶，其主要功能是在吞噬細(xì)胞內(nèi)殺滅微生物，利用過(guò)氧化氫和氯離子旋甲狀腺激素片替代治療。在本研究中，觀察組使用左旋甲狀腺激素片替代治療前血清TSH水平顯著高于對(duì)照組，左旋甲狀腺激素片替代治療后血清TSH水平明顯下降。表明左旋甲狀腺激素片替代治療可以降低冠心病合并亞臨床甲減患者的血清TSH水平，對(duì)亞臨床甲減具有明顯的治療效果。鄭愛(ài)強(qiáng)[9]認(rèn)為小劑量左旋甲狀腺激素片對(duì)亞臨床甲減合并穩(wěn)定型心絞痛患者具有顯著的治療效果。

近年來(lái)一些研究表明，亞臨床甲減患者冠心病的發(fā)病率和病死率增加，但是具體機(jī)制不明確，推測(cè)可能與產(chǎn)生次氯酸鹽，并形成具有氧化能力的自由基。有研究表明MPO與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[11]，MPO通過(guò)產(chǎn)生自由基和多種反應(yīng)性物質(zhì)，促進(jìn)斑塊形成和不穩(wěn)定性增加，加速冠心病進(jìn)展。hs-CRP是一種反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，特異性不強(qiáng)，但敏感性可靠，hs-CRP可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血漿纖溶酶原激活抑制物，并增加它們的活性，同時(shí)擴(kuò)血管物質(zhì)NO合酶的表達(dá)和釋放會(huì)受到hs-CRP的抑制[12]，故hs-CRP可作為冠狀動(dòng)脈事件的重要標(biāo)記[13]。目前，亞臨床甲減與冠心病患者血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)的關(guān)系尚不太清楚，本研究對(duì)兩組患者血MPO和hs-CRP等進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠心病合并亞臨床甲減患者血MPO和hs-CRP水平顯著高于冠心病無(wú)亞臨床甲減患者；對(duì)觀察組使用左旋甲狀腺激素片替代治療后，血MPO和hs-CRP水平顯著低于治療前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與對(duì)照組比較兩者水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明亞臨床甲減可以升高冠心病患者血MPO和hs-CRP水平，增加冠心病患者血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)，從而可能增加冠心病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)[14]。

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Levothyroxine replacement therapy for coronary heart disease patients complicated with subclinical hypothyroidism

CHEN Xia,GU Xuemei，F(xiàn)ANG Ming.Department of Endocrinology,Yiwu Hospital of Wenzhou Medical University,Jinhua 322000,China

【 Abstract】 Objective To investigate the changes of serum indexes in coronary heart disease patients complicated with subclinical hypothyroidism treated by levothyroxine (euthyrox)replacement therapy. Methods Fifty coronary heart disease patients complicated with subclinical hypothyroidism were treated with levothyroxine as study group,and 50 coronary heart disease patients without subclinical hypothyroidism served as control group.The levels of thyroid stimulating hormone(TSH),free triiodothyronine(FT3),free thyroxine(FT4),serum triglyceride(TC),total cholesterol(TG),myeloperoxidase(MPO)and high sensitive C reactive protein(hs-CRP)were detected before and after treatment in both groups.Results Before treatment,serum TSH,TG, TC,hs-CRP and MPO levels were significantly higher in study group than those in control group(P＜0.05),while there were no significant difference in FT4 and FT3 levels between two groups(P＞0.05).After treatment,the levels of TSH,TG,TC,MPO and hs-CRP in study group were significantly lower than those before treatment(P＜0.05),and there was no significant difference compared with control group(P＞0.05). Conclusion Levothyroxine replacement therapy can effectively reduce the levels of TSH, TG,TC,MPO and hs-CRP in coronary heart disease patients complicated with subclinical hypothyroidism.

Coronary heart disease Subclinicalhypothyroidism Levothyroxine MPO hs-CRP

2016-01-28）

（本文編輯：田云鵬）

322000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬義烏醫(yī)院內(nèi)分泌科

谷雪梅，E-mail：snowgxm@126.com