子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的前瞻性研究

朱滔 于愛軍 張平

子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的前瞻性研究

朱滔 于愛軍 張平

目的 研究早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能患者篩選方法、治療方案及生育后的處理。方法 收集2004年1月至2014年6月符合入組標(biāo)準(zhǔn)的9例年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行前瞻性研究。通過保留生育功能的治療，對(duì)患者臨床病理和預(yù)后資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 9例早期子宮內(nèi)膜癌患者，孕激素治療反應(yīng)率為100%，6例（66.7%）完全反應(yīng)（CR），3例（33.3%）部分反應(yīng)（PR）。達(dá)到CR的中位服藥時(shí)間為6個(gè)月。其中1例成功懷孕并分娩，1例妊娠中，3例復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者中1例行分期手術(shù)，1例再次服用孕激素保守治療并獲得二次完全緩解，停藥12個(gè)月復(fù)發(fā)而行手術(shù)治療。3例PR患者中1例接受分期手術(shù)治療，2例拒絕手術(shù)者接受二線保守治療。9例患者長(zhǎng)期隨訪，均無瘤生存至今。結(jié)論 口服大劑量孕激素保守治療年輕婦女早期子宮內(nèi)膜癌是安全有效的。

子宮內(nèi)膜癌 保留生育功能 孕激素

子宮內(nèi)膜癌好發(fā)于絕經(jīng)前后婦女，但近年來，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐漸上升并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，大約25%發(fā)生在絕經(jīng)前，5%發(fā)生在40歲以下的婦女，其中約80%以上患者未曾生育或仍有生育愿望。而子宮內(nèi)膜癌的經(jīng)典治療方法為子宮切除術(shù)，這不僅使年輕患者喪失了生育功能，而且喪失了女性內(nèi)分泌功能。一般情況下，年輕子宮內(nèi)膜癌患者癥狀出現(xiàn)早，多為早期、分化程度好且多數(shù)為性激素依賴型，預(yù)后較好。對(duì)于年輕子宮內(nèi)膜癌患者，國(guó)外在20世紀(jì)六七十年代已經(jīng)嘗試以激素(通常是孕激素)保守治療，并且有治療成功及生育的報(bào)道[1-2]，但大多是一些小范圍的研究及個(gè)例報(bào)道，且國(guó)內(nèi)相關(guān)研究也不多，尚未形成相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。本文前瞻性地研究了9例未生育的年輕子宮內(nèi)膜癌患者，總結(jié)治療和隨訪經(jīng)驗(yàn)以期為臨床提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2004年1月至2014年6月在我院入住的子宮內(nèi)膜癌患者9例進(jìn)行保留生育功能治療。患者年齡25～36歲，中位年齡30歲；均以子宮異常出血就診，BMI 18.7～28，中位數(shù)21。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤40歲，未產(chǎn)或有強(qiáng)烈的生育愿望；（2）組織學(xué)類型為分化較好的子宮內(nèi)膜樣腺癌（G1、G2）；（3）期別早（IA期），MRI檢查無子宮肌層浸潤(rùn)或?qū)m頸受累的證據(jù)，其他影像學(xué)檢查排除子宮外轉(zhuǎn)移病灶；（4）免疫組化檢查提示孕激素受體陽性；（5）血清CA125正常（＜35μg/L）；（6）肝腎功能正常，無孕激素藥物治療禁忌證；（7）無腫瘤以外影響生育能力且輔助生殖技術(shù)不能解決的因素；（8）有條件密切隨訪，依從性好；（9）自愿選擇保留生育功能治療并簽署知情同意書。9例患者在我院就診時(shí)的臨床病理資料見表1，本組9例患者就診時(shí)均為年輕已婚未孕未產(chǎn)婦女。

表1 9例患者臨床病理資料

1.2 療效評(píng)判 根據(jù)子宮內(nèi)膜分段診斷性刮宮或者宮腔鏡輔助子宮內(nèi)膜診斷性刮宮獲得組織病理進(jìn)行療效判定:（1）完全反應(yīng)（complete response，CR）：沒有任何增生性或癌性病變；（2）部分反應(yīng)（partial response，PR）：有殘留病灶，伴有退化和萎縮的子宮內(nèi)膜腺體；（3）無變化（no change，NC）：有殘留病灶，且子宮內(nèi)膜腺體沒有退化和萎縮；（4）疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：出現(xiàn)了G2或G3分化，或陰道超聲檢查測(cè)定內(nèi)膜厚度2cm以上，或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)了子宮肌層浸潤(rùn)或子宮外病灶；（5）復(fù)發(fā)：治療達(dá)CR 6個(gè)月后，隨訪期間診斷性刮宮病理提示再次出現(xiàn)不典型增生或癌性病變。

1.3 治療方法 （1）婦科腫瘤學(xué)專家根據(jù)患者各項(xiàng)情況，評(píng)估孕激素治療風(fēng)險(xiǎn)及受益可能，并具有管理此類患者的經(jīng)驗(yàn)；（2）婦科病理學(xué)專家與臨床醫(yī)師合作，瀏覽所有病理切片，給予準(zhǔn)確而完整的描述，著重評(píng)估激素治療的高危因素，與臨床醫(yī)師協(xié)定治療期間病理復(fù)查的可行性方案；（3）放射學(xué)專家能與臨床醫(yī)師配合，仔細(xì)讀片，判斷腫瘤侵犯情況；（4）腫瘤治療結(jié)束后由指定的生殖內(nèi)分泌學(xué)專家充分了解內(nèi)分泌治療對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，并制定最合適的腫瘤治療后生殖計(jì)劃。

1.3.1 初次治療 初次治療藥物為醋酸甲地孕酮（MA）160mg/d口服，或甲羥孕酮（MPA）500mg/d口服，治療3個(gè)月行子宮內(nèi)膜診斷性刮宮。治療后子宮內(nèi)膜診斷性刮宮病理提示CR，繼續(xù)原劑量鞏固治療3個(gè)月，如果再次病理檢查提示正常子宮內(nèi)膜，可停藥。治療3個(gè)月子宮內(nèi)膜診斷性刮宮所得病理提示PR或NC，則大劑量孕激素加倍并加服他莫西芬10mg 2次/d，治療3個(gè)月，再次行子宮內(nèi)膜診斷性刮宮，若達(dá)到完全緩解，則繼續(xù)原方案鞏固治療3個(gè)月后再次行子宮內(nèi)膜診斷性刮宮，病理提示正常內(nèi)膜后停藥。治療6個(gè)月未能達(dá)到完全緩解者繼續(xù)原方案治療，治療超過9個(gè)月仍未能達(dá)到完全緩解，則選擇勸其放棄保守治療，拒絕手術(shù)者知情同意下改變藥物治療方案，可選擇宮腔鏡探查切除子宮內(nèi)膜病灶并給于大劑量孕激素+二甲雙胍藥物治療。治療中如果出現(xiàn)PD及時(shí)終止藥物治療，手術(shù)切除子宮。達(dá)到CR者一般鞏固治療3個(gè)月子宮內(nèi)膜診斷性刮宮提示正常內(nèi)膜可以停藥，月經(jīng)恢復(fù)即鼓勵(lì)懷孕，3個(gè)月后仍未能自然受孕者建議實(shí)施輔助生育技術(shù)，停藥期間每3個(gè)月行宮腔鏡檢查或診斷性刮宮，連續(xù)2次均無腫瘤復(fù)發(fā)證據(jù)者改為每6個(gè)月復(fù)查1次，完成生育后建議子宮切除。若治療或停藥隨訪期間出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血或隨訪結(jié)果異常，立即行診斷性刮宮，根據(jù)病理結(jié)果判斷有無復(fù)發(fā)。對(duì)于未婚或不愿妊娠者，建議采用口服避孕藥、或含孕激素的IUD維持治療，并定期進(jìn)行子宮內(nèi)膜的超聲評(píng)估和診斷性刮宮。

1.3.2 復(fù)發(fā)治療 首選子宮切除，拒絕手術(shù)者再次評(píng)估腫瘤,臨床無進(jìn)展者可進(jìn)行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜病灶切除加第二次口服大劑量孕激素試驗(yàn)性治療。

1.3.3 宮腔鏡手術(shù)治療 本組部分患者在接受藥物治療前進(jìn)行宮腔鏡手術(shù)，切除可見病灶；或接受治療后行每3個(gè)月宮腔鏡下診斷性刮宮，切除可見殘余病灶。

1.4 隨訪檢查內(nèi)容 婦科查體，CA125、CA19-9檢測(cè)，盆腔增強(qiáng)MRI和或陰道超聲，子宮內(nèi)膜診斷性刮宮術(shù)或?qū)m腔鏡輔助子宮內(nèi)膜診斷性刮宮術(shù)。療效評(píng)判觀測(cè)指標(biāo)：獲得CR時(shí)間、復(fù)發(fā)時(shí)間、復(fù)發(fā)后治療、手術(shù)與否、妊娠與否。

2 結(jié)果

9例患者初次治療均選擇大劑量孕激素，其中5例口服MA，4例口服MPA，2例首次治療前宮腔鏡輔助子宮內(nèi)膜診斷性刮宮加病灶電切術(shù)。其中6例獲得CR，5例治療3個(gè)月達(dá)到CR，1例治療9月獲得CR，獲得CR中位時(shí)間3個(gè)月，總CR率為66.7%（6/9）；獲得CR的患者中病例2、3、4分別在停藥后13、13、8個(gè)月出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血，盆腔增強(qiáng)MRI提示子宮內(nèi)膜增厚考慮復(fù)發(fā)而行子宮內(nèi)膜診斷性刮宮術(shù)，術(shù)后病理確診為復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率50%（3/6）；6例患者均健在并隨訪至今，見表2。另外3例初始治療9個(gè)月后僅達(dá)到PR未能達(dá)到CR，其中病例5口服雙倍劑量的MPA（1 000mg/d）過程中出現(xiàn)血糖偏高，高血壓，肥胖等藥物不良反應(yīng)，接受子宮切除，術(shù)后病理分期IaG1期，病變局限于子宮內(nèi)膜；病例7、8初次治療失敗后拒絕子宮切除，后在宮腔鏡下再次切除子宮內(nèi)膜病灶，術(shù)后給予MA+二甲雙胍治療，2例患者二線治療后3個(gè)月診斷性刮宮子宮內(nèi)膜病理均提示局灶A(yù)H，見表3。

表2 6例完全緩解患者初次治療方案和療效評(píng)價(jià)及結(jié)局

表3 3例初次治療未獲得完全緩解的二線治療及結(jié)局

9例患者中病例1自然受孕生育2胎正常活胎，生育后未行子宮切除，無復(fù)發(fā)，病例6病理分級(jí)為G2～G3，宮腔鏡下病灶為帶蒂新生物，術(shù)后病理提示腫瘤局限于帶蒂新生物，術(shù)中已行病灶切除，充分知情同意后保守治療，獲得CR，人工授精后妊娠中。本實(shí)驗(yàn)病例比較臨床病理因素包括年齡、BMI、病理分級(jí)、CA19-9水平和CR無明顯關(guān)系，而治療藥物與CR有一定關(guān)系，見表4。本組病例隨訪時(shí)間10～128個(gè)月不等，中位隨訪時(shí)間44個(gè)月。

表4 獲得CR與患者臨床病理因素、治療方法的關(guān)系（例）

3 討論

3.1 年輕子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療前準(zhǔn)確評(píng)估的重要性及評(píng)估方法的選擇 大多數(shù)年輕子宮內(nèi)膜癌患者在確診時(shí)還處于疾病早期，但是保留子宮的藥物治療畢竟缺乏全面的子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)，只是通過現(xiàn)有的檢查方法進(jìn)行評(píng)估確定臨床分期；有文獻(xiàn)報(bào)道約28.1%的患者存在潛在手術(shù)病理分期為Ⅱ期以上的病變，有3%～5%組織學(xué)Ⅰ級(jí)（G1）的患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]，因此認(rèn)為臨床Ia期高分化子宮內(nèi)膜癌仍存在較小的子宮外轉(zhuǎn)移的可能，所以治療前必須嚴(yán)格的病例篩選。目前國(guó)內(nèi)外還沒有統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，本研究在病例入組治療前制定了嚴(yán)格的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括子宮內(nèi)膜癌的組織病理類型、病理分級(jí)、子宮肌層浸潤(rùn)深度、卵巢輸卵管是否存在轉(zhuǎn)移性腫瘤、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及其他子宮外轉(zhuǎn)移情況以及是否對(duì)孕激素治療有效等。以最大程度減少保守治療無效而引起的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，確保患者安全。

分化較好的子宮內(nèi)膜樣腺癌是選擇保留生育功能治療的一個(gè)基本條件，獲取的腫瘤組織越多病理診斷越充分，其準(zhǔn)確性越高。腫瘤組織一般通過內(nèi)膜活檢和子宮內(nèi)膜分段診斷性刮宮獲取是較好的選擇。Erkanli等[2]綜合文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)照子宮切除后獲取的病理診斷，術(shù)前通過子宮內(nèi)膜分段診斷性刮宮和活檢獲取的病理分級(jí)的升級(jí)率分別為26%和10%；無腫瘤殘余率分別為12%和2%。因此認(rèn)為子宮內(nèi)膜分段診斷性刮宮的病理類型符合率較高，是評(píng)估年輕早期子宮內(nèi)膜癌最基本的方法。但是也有可能漏刮，會(huì)出現(xiàn)低估組織學(xué)分級(jí)的問題。近幾年宮腔鏡輔助子宮內(nèi)膜分段診斷性刮宮可以直接觀察子宮內(nèi)膜病變部位、范圍及大小，降低病灶漏檢率，可以獲取子宮內(nèi)膜更多部位的腫瘤組織進(jìn)行病理診斷。李小毛等[4]報(bào)道，宮腔鏡輔助分段診斷性刮宮術(shù)和傳統(tǒng)分段診斷性刮宮術(shù)均是子宮內(nèi)膜癌術(shù)前診斷的有效手段，宮腔鏡輔助診斷性刮宮對(duì)子宮頸浸潤(rùn)的判斷更有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)不增加子宮內(nèi)膜癌患者腹水細(xì)胞學(xué)陽性的風(fēng)險(xiǎn)，且不影響患者的預(yù)后。本研究4例患者治療前在本院或首診醫(yī)院進(jìn)行宮腔鏡輔助子宮內(nèi)膜分段診斷性刮宮，由此可見，宮腔鏡輔助子宮內(nèi)膜分段診斷性刮宮是安全可靠的，可以為臨床醫(yī)師提供更為準(zhǔn)確的病情，是保留生育功能治療前必不可少的評(píng)估手段之一。

影像學(xué)診斷可評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)深度、宮頸間質(zhì)受累及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在不進(jìn)行分期手術(shù)情況下影像學(xué)檢查包括陰道超聲、CT、MRI和PET-CT等顯得十分重要，是提高臨床診斷準(zhǔn)確性的重要的方法[5]。Wu等[6]Meta分析表明，比較陰道超聲、CT、MRI 3種方法，對(duì)于深肌層浸潤(rùn)的靈敏度分別為50%～100%、40%～100%、80%～100%。增強(qiáng)MRI還可以提供淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮頸受累的信息，并且對(duì)于附件區(qū)包塊的靈敏度，MRI可達(dá)91%，仍高于CT（90%）和超聲（86%～91%）[6]。PET/CT也已應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的診斷，其在肌層侵犯與微小病變的檢查上較MRI略有差距，但是在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上有優(yōu)勢(shì)，特別是有高度特異度，PET和MRI相結(jié)合可能更具優(yōu)勢(shì)[7-8]。本研究治療前采用盆腔增強(qiáng)MRI和陰道超聲綜合評(píng)估子宮內(nèi)膜癌肌層受累程度和卵巢輸卵管是否轉(zhuǎn)移，采用增強(qiáng)CT對(duì)腹膜后淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移進(jìn)行評(píng)估，僅病例5盆腔MRI提示可疑肌層受累，其余病變均局限于內(nèi)膜，增強(qiáng)CT提示腹膜后淋巴結(jié)均陰性。病例2、3、4、5治療失敗，最后經(jīng)子宮切除或手術(shù)病理分期證實(shí)病變?nèi)跃窒抻谧訉m內(nèi)膜或淺肌層內(nèi)，腹膜后淋巴結(jié)均陰性。因此認(rèn)為保守治療前采用盆腔增強(qiáng)MRI結(jié)合陰道超聲檢查，進(jìn)行有無肌層浸潤(rùn)和卵巢轉(zhuǎn)移的評(píng)估及結(jié)合增強(qiáng)CT進(jìn)行腹膜后淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的評(píng)估是可靠的方法。有條件者可以行PET的檢查，其評(píng)估所得的臨床信息準(zhǔn)確性更高，患者更安全。

盡管年輕子宮內(nèi)膜癌患者的病期相對(duì)較早，但是有報(bào)道認(rèn)為其更容易比老年患者合并卵巢部位的惡性腫瘤高達(dá)11%～29%，尤其有婦科腫瘤家族史和（或）有腫瘤遺傳傾向的Lynch綜合征的患者，同時(shí)或異時(shí)發(fā)生的卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[3，9]。但是有學(xué)者通過260例子宮內(nèi)膜癌手術(shù)患者術(shù)后病理資料統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，7.31%合并卵巢惡性腫瘤，其中45歲以下并發(fā)概率為6.3%，超過45歲者為8.4%。同時(shí)指出大多數(shù)卵巢腫瘤患者術(shù)中探查可發(fā)現(xiàn)附件區(qū)和其他部位的異常病灶，尤其年輕患者探查過程中全部可確診宮外異常病灶[10]。年輕患者如果遺漏卵巢惡性腫瘤而接受保留生育功能的治療，將極大的增加風(fēng)險(xiǎn)。而影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)記物CA125、HE4等檢測(cè)卵巢癌并不靈敏，有局限性。近年來腹腔鏡手術(shù)越來越成熟，腔鏡下組織被放大，清晰度高，創(chuàng)傷小，容易被年輕患者接受，因此建議保留生育功能之前行腹腔鏡探查。

3.2 年輕子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療方案的選擇和療效 近幾年的臨床病例資料表明大劑量口服孕激素用于年輕未生育子宮內(nèi)膜癌保留子宮的治療是安全可行的，并且是有效的[11-12]。大劑量孕激素中最常用的是MPA，100～800mg/d，通常為400～600mg/d，還有較常用的是MA，劑量為40～400mg/d，常為160mg/d。Erkanli等[2]統(tǒng)計(jì)了文獻(xiàn)報(bào)道的231例病例，目前大約有75%的保守治療使用口服大劑量孕激素（MPA50%，MA23%），此外還有己酸孕酮、口服避孕藥、宮內(nèi)放置的左炔諾孕酮釋放環(huán)（曼月樂）和GnRH-a等，給藥途徑包括口服、肌肉注射及IUD釋放系統(tǒng)等；其總的完全緩解率達(dá)到75%，但是有約33%的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中約25%的病例在一線治療中未能達(dá)到完全緩解，有4例死亡病例，因此認(rèn)為大劑量孕激素的子宮內(nèi)膜癌保守治療是基本安全可靠的[3]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和本組患者實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，口服大劑量孕激素療效確切，但仍有一定的復(fù)發(fā)率，并且還有約1/4患者未能達(dá)到CR無法實(shí)現(xiàn)其最終目標(biāo)——生育，且有可能出現(xiàn)病情進(jìn)展，亦以小樣本或個(gè)案報(bào)道為主，未形成統(tǒng)一規(guī)范。

本組患者總的一線治療反應(yīng)率為100%，其中CR為66.7%（6/9），獲得CR中位時(shí)間3個(gè)月，接近于文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)；在以后的隨訪過程中病理確診復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為50%（3/6）；另外3例患者一線治療超過9個(gè)月只能達(dá)到PR占33.3%，本組首次治療3個(gè)月第一次診斷性刮宮未達(dá)到CR的4例患者，給予加倍孕激素治療并加用他莫西芬，僅有1例在治療9個(gè)月達(dá)到CR，因此認(rèn)為加大劑量的孕激素治療并不能有效地增加CR。如何提高CR率是子宮內(nèi)膜癌保守治療值得研究的問題，只有獲得CR，才有機(jī)會(huì)獲得妊娠達(dá)到最終目的。本組患者比較臨床病理因素包括年齡、BMI、病理分級(jí)、CA19-9水平和CR無明顯關(guān)系，而治療藥物與CR有一定關(guān)系。在保守治療過程中，宮腔鏡能直接切除腫瘤，減少腫瘤負(fù)荷。特別是分化程度較差的腫瘤組織，孕激素治療療效往往不理想[13]，切除腫瘤更為重要。本研究中1例子宮內(nèi)膜不典型增生，僅息肉局部中低分化腺癌患者很可能正是通過宮腔鏡切除術(shù)結(jié)合孕激素治療治愈疾病獲得妊娠。甚至有報(bào)道未使用任何藥物，僅采用多次刮宮，去除病灶后達(dá)到腫瘤完全緩解，并實(shí)現(xiàn)妊娠[14]。因此建議首次大劑量孕激素治療前常規(guī)行宮腔鏡下病灶切除以提高首次治療療效。

對(duì)于一線治療未獲得完全緩解的患者（治療6個(gè)月以上，不超過9個(gè)月），一般首選終止保守治療接受子宮內(nèi)膜癌的分期手術(shù)，文獻(xiàn)報(bào)道也有患者選擇二線藥物治療，但至今尚無療效肯定的二線藥物。Yamazawa等[15]曾報(bào)道有患者在接受9個(gè)月的MPA 600mg/d口服保守治療未達(dá)到CR，拒絕手術(shù)治療，接受4次TP（泰素+紫杉醇）化療后達(dá)到CR，也有報(bào)道延長(zhǎng)孕激素治療時(shí)間或加倍劑量孕激素治療獲得完全緩解的患者，但是療效欠佳并有疾病進(jìn)展可能。本研究制定了二線治療方案：3例未能獲得CR，其中2例拒絕分期手術(shù)，要求繼續(xù)保守治療，宮腔鏡下病灶切除+MA+二甲雙胍+嚴(yán)密隨訪。早在2010年Mazzon等[16]報(bào)道用宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合大劑量MA保守治療年輕子宮內(nèi)膜癌獲得100%的CR，在長(zhǎng)達(dá)4年的中位隨訪期中無復(fù)發(fā)病例，并獲得較高的生育率；二甲雙胍在近幾年的研究中發(fā)現(xiàn)有獨(dú)特的抗腫瘤作用，對(duì)于肝癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等腫瘤均有抑制作用。很多學(xué)者認(rèn)為二甲雙胍通過調(diào)控ATM/LKB1/AMPK軸，抑制mTOR通路上調(diào)PR，表達(dá)內(nèi)源性調(diào)節(jié)脂質(zhì)生成等途徑直接作用于腫瘤細(xì)胞抑制其增值[17]，通過活化AMPK/p53～p21軸、抑制未折疊蛋白反應(yīng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。孕激素聯(lián)合二甲雙胍治療孕激素耐藥內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖抑制率達(dá)80%。本研究二線治療3個(gè)月，2例患者宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診斷性刮宮均提示局灶A(yù)H，雖然尚未達(dá)到CR，但在病理上提示有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。因此認(rèn)為二線治療孕激素加用二甲雙胍聯(lián)合宮腔鏡子宮內(nèi)膜病灶的切除可能會(huì)帶來一定的療效，需要更長(zhǎng)時(shí)間和更多病例的觀察研究。

對(duì)于首次治療后復(fù)發(fā)的病例，多數(shù)主張放棄保守治療行子宮內(nèi)膜癌的病理分期手術(shù)，但亦有再次孕激素治療獲得緩解并成功妊娠的報(bào)道。本組患者中3例復(fù)發(fā)：2例建議首選手術(shù)切除（其中1例MRI提示可疑肌層浸潤(rùn)，1例合并卵巢惡性腫瘤），術(shù)后病理分期為IaG1期累及淺肌層；1例要求繼續(xù)保守治療，宮腔鏡下切除病灶，口服大劑量孕激素，6個(gè)月后達(dá)二次CR，以后多次進(jìn)行輔助生育均失敗，停藥后12個(gè)月復(fù)發(fā)，二次復(fù)發(fā)后行子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)，術(shù)后病理分期IaG2期累及淺肌層和頸管黏膜。本組復(fù)發(fā)患者在首次治療和二次治療失敗后及時(shí)終止保守治療，分期手術(shù)治療后病理提示無明顯高危因素，無需要輔助放化療，隨訪至今均無瘤生存。因此首次大劑量孕激素保守治療復(fù)發(fā)后應(yīng)首選手術(shù)治療，如需二次孕激素治療必須在嚴(yán)密的隨訪制度中進(jìn)行治療。

子宮內(nèi)膜癌年輕患者保留生育功能治療最終目的是妊娠。國(guó)內(nèi)外對(duì)孕激素保守治療后生育成功率的報(bào)道不一。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，治療后的妊娠率0%～58.3%[16，18]，多數(shù)報(bào)道為13%～25%,其中近5%采用了輔助生育技術(shù)。我們相信隨著輔助生育技術(shù)的成熟發(fā)展，早期子宮內(nèi)膜癌患者保守治療后生育率將不斷提高[19]，在本研究中，孕激素保守治療的生育成功率為22.2%（2/9），該研究為前瞻性研究，需進(jìn)一步更大樣本量的研究。

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Fertility-preserving treatment in young women with endometrial adenocarcinoma

ZHU Tao，YU Aijun，ZHANG Ping.Department of Gynecologic Oncology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To evaluate the feasibility of fertility-preserving treatment for young women with early-stage endometrial carcinoma. Methods Nine young women with early-stage endometrial carcinoma received high-dose megestrol acetate-based therapy for fertility preservation between January 2004 and June 2014.The clinical and demographic data were obtained from medical records and the follow-up visits were carried out by telephone questionnaires;and their outcomes were retrospectively analyzed. Results All patients responded to progestins,including 6 cases of complete response(CR,66.7%) and 3 cases of partial response(PR,33.3%).Among 6 cases of CR,1 had full-term delivery,1 was pregnant,3 had disease recurrence.Among 3 cases of CR,2 underwent definitive surgical treatment,and 1 patient received progestin treatment again, but late underwent definitive surgical treatment due to recurrence.All the patients survived with tumor free. Conclusion The study demonstrates the feasibility of high-dose megestrol acetate-based therapy of fertility preservation for young women with early-stage endometrial carcinoma.

Endometrialneoplasms Fertility preservation Progestins

2015-12-21）

（本文編輯：田云鵬）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科

于愛軍，E-mail：yuaj@zjcc.org.cn