可以對抗所有癌癥的免疫新藥，究竟有多牛？

金姬

僅僅黑色素瘤患者的10年存活期就可以提升至60%以上，而此前傳統療法的平均存活期可能只有15個月。

在12月17日的第二屆“復旦科技創新論壇”暨第一屆“復旦·中植科學獎”頒獎典禮上，美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）以及日本免疫學家本庶佑因其在人類腫瘤免疫治療方面做出的杰出貢獻而獲頒“復旦·中植科學獎”，并分別獲得300萬元人民幣獎金。

由于免疫-腫瘤療法在抗癌領域還是新興事物，發達國家和地區也是這幾年才剛剛批準新藥上市，效果還有待觀察。不過，兩位免疫學家在接受《新民周刊》采訪時表示，這一療法在理論上可以治療所有癌癥。至少現階段的臨床數據很有說服力——僅僅黑色素瘤患者的10年存活期就可以提升至60%以上，而此前傳統療法的平均存活期可能只有15個月。

抗癌神器：

免疫檢查點療法

免疫檢查點療法（immune chenkpoint therapy）是一類通過調節T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。目前，免疫檢查點療法同傳統的手術、放療、化療、和靶向治療成為當下“抗癌”的五大支柱。

在美國FDA批準的三種免疫療法藥物中，2011年批準的Ipilimumab是一種是特異性結合T細胞表面CTLA-4受體的抗體類藥物；另外兩種是特異性結合T細胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別叫做Pembrolizumab與Nivolumab，于2014年獲批。而此次獲得“復旦·中植科學獎”的艾利森教授和本庶佑教授，分別是CTLA-4抗體和PD-1抗體的研發者。

癌癥免疫療法的起源可以追溯到20世紀50年代。1960年的諾貝爾獎得主、澳大利亞的免疫學者麥克法蘭·伯內特（Macfarlane Burnet）就提出了“癌癥免疫監視學說”。這一學說認為，人體內每天會產生3000個癌細胞，但人自身的免疫系統將之消滅，防止了癌癥的發生。但這一理論一直沒被證實。

到了20世紀80年代末，法國科學家發現人體血液內的T細胞表面有一種叫做CTLA-4的分子，它會阻止T細胞全力攻擊“入侵者”，起著類似剎車的作用。但直到1996年，美國得克薩斯大學安德森癌癥中心詹姆斯·艾利森教授才利用小鼠實驗證實，“阻擊”CTLA-4會解除T細胞受到的束縛，使其全力對抗癌細胞。

艾利森希望找到一家對他的發現感興趣的制藥公司。然而，在隨后的三年時間里，幾乎所有大公司都回答“不行”。因為在當時，已經有上百個臨床試驗試圖用免疫途徑來治療癌癥，但它們都失敗了。艾利森沒有放棄。他開始去游說小制藥公司。1999年，位于普林斯頓的Medarex公司終于同意投資。10年后，Mederex被百時美施貴寶（BMS）收購，這個項目也進一步得到了加速。

2010年，基于艾利森設想開發的新藥Ipilimumab公布了3期臨床結果。研究者們發現它能顯著延長黑色素瘤患者的生命，并且療效持久。2011年，Ipilimumab獲得美國FDA批準上市，商品名為Yervoy。

幾乎與發現CTLA-4分子的同時期，日本京都大學教授本庶佑發現了T細胞上的另一個“剎車”分子PD-1。涉及該分子的首個臨床試驗2006年啟動。

以往的癌癥免疫療法，是找到癌癥特異性抗原，將之置入人體內，以引發共刺激。但如果體內已有癌，并且抗原也腫大的情況下，僅僅加入數毫克的抗原，不會有明顯效果。此外，如果施以負向共刺激（抑制）的話，不管怎么進行共刺激都引發不了免疫應答。如能解除這種抑制作用，使免疫細胞再度活化，將有助于治療。關鍵點就在這里，本庶佑是第一位看透這一問題的免疫學者。

2014年，由小野藥品工業公司研制的新概念抗癌藥物Nivolumab（納武單抗，商品名稱：Opdivo點滴靜脈注射液）在日本問世，隨后在美國、歐盟、韓國和中國臺灣地區上市。

小步慢走的隱憂

74歲的本庶佑告訴《新民周刊》，目前臨床顯示，Nivolumab針對黑色素瘤特別有效。“病人一旦確診黑色素瘤，就可以注射這一藥品。1年半或2年后，70%的病人可以存活下來。而此前對黑色素瘤的有效療法是化療，2年存活率只有20%。”此外，Nivolumab針對非小細胞性肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等都很有療效。

本庶佑表示，理論上Nivolumab針對各種癌癥的各個階段都有作用。但政府和醫生對新藥的使用十分謹慎。“政府還在等待，一個癌癥一個癌癥地批準，這樣成本很高而且費時。我個人建議可以同一種類癌癥一起批準。如血癌，包括白血病和骨髓瘤。這樣更多癌癥的病人可以試用這一新藥了。”

68歲的艾利森則對《新民周刊》表示了另一種擔心——雖然Ipilimumab誕生快六年了，但病人都要自費支付，無論是政府機構還是保險公司都不能報銷這筆費用。“病人只需一個療程打四針，但不是每個病人都能負擔得起13萬美元的藥費。而且，癌癥病人還要配合其他療法。”