基于多元多水平模型的阿爾茨海默病認知與抑郁關系及其影響因素研究*

山西醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室（030001）

宋澤婧 邢 敏 王晶瑩 翟俊偉 余紅梅△

基于多元多水平模型的阿爾茨海默病認知與抑郁關系及其影響因素研究*

山西醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室（030001）

宋澤婧 邢 敏 王晶瑩 翟俊偉 余紅梅△

目的 探討阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者認知與抑郁之間的相關關系及其影響因素。方法 基于對104名AD患者隨訪資料，認知功能的調查采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，Mo-CA），抑郁狀態(tài)的評定采用老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS），擬合多元多水平模型。結果 以AD患者認知功能及抑郁狀態(tài)同為反應變量時，在個體和測量時點水平上，AD患者認知功能及抑郁狀態(tài)具有相關性且為負相關，相關系數分別為-0.685（χ2＝19.61，p＜0.001）和-0.354（χ2＝34.79，p＜0.001）。影響AD患者認知功能的因素為受教育程度、性格、業(yè)余愛好、體育活動、讀書看報、鋁制炊具、限制飲食和高血壓，影響AD患者抑郁狀態(tài)的因素有婚姻狀況、退休前職業(yè)、經常做家務、讀書看報、鋁制炊具、限制飲食及高血壓。結論 AD患者的認知功能及抑郁狀態(tài)呈負相關，且與多種共同因素有關。

多元多水平模型 阿爾茨海默病 認知功能 抑郁狀態(tài)

阿爾茨海默病是一種伴隨著認知和身體機能下降的神經系統(tǒng)退行性疾病［1］。它是僅次于心血管病、癌癥、腦卒中對老年人健康構成威脅的高發(fā)病。認知損害和老年抑郁癥是老年人群中患病率較高的兩類精神疾病，有研究顯示AD患者中精神情感障礙的發(fā)生率高于老年非癡呆人群，約是其3～4倍［2］。老年抑郁癥泛指在老年人群（≥60歲）的抑郁癥，其診斷主要是對精神癥狀的識別。AD患者常伴有抑郁癥，兩者的關系研究成為近年研究熱點，但是檢索到的文獻大部分是以認知損害作為反應變量，老年抑郁癥作為自變量來了解兩者的關系。認知損害與抑郁關系復雜，其影響因素也是復雜多樣。由于是對同一個體不同時點的多次測量，同一測量指標之間具有一定的相關性，傳統(tǒng)的統(tǒng)計分析不能正確反映三者聯(lián)系，因此采用考慮多個指標多次測量相關關系的統(tǒng)計方法了解三者的相互關系至關重要。

多水平數據（multilevel data）是具有層次結構特征的數據，在該類數據中，第一層的單位嵌套于或聚集在高一層的單位之中，它是多水平模型發(fā)展和應用的前提與基礎。在縱向研究設計中，需長期追蹤研究對象，對同一研究對象反復收集數據，這種重復測量數據也可以看做是多水平數據。在這類數據中，重復測量嵌套于個體研究對象之中。因此，研究對象不同時間的重復測量是第一層觀察單位，而被研究的個體是第二層觀察單位。

資料來源

1.研究對象

隨訪隊列人群來源于前期篩查的有輕度認知損害（mild cognitive impairment，MCI）的老年人共 600名，之后每半年進行一次隨訪。截止到2012年6月，檢出AD患者104名，共進行了4次隨訪。

2.調查內容

（1）基本情況：主要包括如下內容：①社會人口學指標：年齡、性別、受教育程度、婚姻狀況、職業(yè)、經濟收入、居住狀況等；②生活方式：吸煙、飲酒、社會活動、讀書看報、體育活動、做家務、夫妻及子女關系等；③健康狀況：現(xiàn)患病、曾患病、家族遺傳史及視力、聽力、血壓、體重指數等；④生物學指標：抽取靜脈血，檢測血糖、血脂等。

（2）認知功能：認知功能的調查采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）。該量表包括12道題，總分范圍為0～30分。量表得分≥26分可視為正常，得分低于26分則認知功能有不同程度的下降。

（3）抑郁狀態(tài)：抑郁狀態(tài)的評定采用老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）。GDS量表共包括30個條目，0～10分可視為正常范圍，即無抑郁，11～20分顯示輕度抑郁，21～30分為中重度抑郁。

原理與方法

1.多元多水平模型

多水平模型（multi-level model）的主要思想就是估計各個水平上的方差并考慮解釋變量對方差的影響，能夠充分利用信息獲得回歸系數的有效估計。當多水平模型應用于多個反應變量的情況時，原來的水平1單位上升為水平2單位，因此虛擬變量為水平1單位，用于指示反應變量，時間與個體分別上升為水平2單位和水平3單位［3］。

第一層模型用于描述反應變量的多元結構：

式中 Di（i＝1，2，…p）為虛擬變量，πitk和?itk分別為第i個個體第t次測量在第二層中第k個中間反應的變量值及其隨機變異。

第二層模型加入了描述重復測量的自變量t：

βik0表示第i個個體第k個反應變量對應的截距，βik1表示第i個個體第k個反應變量對應的斜率，ek為該層隨機變異。

第三層模型加入了描述個體特征的自變量Wij（j＝1，2，…，m）：

自變量Wij為第i個個體的第j個特征的取值（j＝1，2，…，m），γk00為截距，γk0j為 N個個體的自變量 Wij對第二層模型 βik0的影響（j＝1，2，…，m），uk0為隨機變異；γk10為N個個體ti次測量的第k個反應變量的斜率，γk1j為自變量 Wij對第二層模型 βik1的影響（j＝1，2，…，m），uk1為隨機變異。

2.軟件實現(xiàn)

多元多水平模型的擬合采用MLwiN2.02；參數估計采用極大似然法（maximum likelihood method，ML）；假設檢驗固定部分采用Wald檢驗，隨機部分如果樣本方差服從正態(tài)分布用Z檢驗，如果樣本方差的分布為偏態(tài)用卡方檢驗。

結 果

1.基本情況

調查對象中，年齡最大85歲，最小60歲，平均年齡71.83歲；男性AD患者29人（27.9%），女性AD患者75人（72.1%）；在婚者74人（71.2%），獨身者30人（28.8%）；文盲者27人（26.0%）；小學文化者43人（41.3%），初中文化者18人（17.3%），高中及以上者16人（15.4%）；職業(yè)以體力勞動為主者56人（53.8%），以腦力勞動為主者48人（46.2%）；退休后無第二職業(yè)者92人（88.5%），退休后有第二職業(yè)者12人（11.5%）；目前經濟來源于自己的有 99人（95.2%），來源于子女或者其他的有5人（4.8%）；獨居者13人（12.5%），非獨居者91人（87.5%）。

2.認知功能與抑郁狀態(tài)二元三水平模型擬合結果

以AD患者認知得分及抑郁得分為反應變量，擬合二元三水平模型。

（1）首先擬合不加任何解釋變量的空模型，即模型1。

根據各個水平的隨機參數估計值，計算兩個反應變量在不同水平上的相關系數：

結果顯示，在個體水平和測量時點水平上，認知功能和抑郁狀態(tài)存在負相關，相關系數分別為-0.685和-0.354。根據自由度為1的χ2分布，各個水平隨機系數的協(xié)方差σv01和σu01假設檢驗顯示認知功能和抑郁狀態(tài)間的相關關系成立，χ2值分別為19.61［（-2.241／0.506）2］和34.79［（-2.271／0.385）2］。

（2）將時間作為解釋變量納入模型1，即模型2。

時間對認知功能和抑郁狀態(tài)的回歸系數有統(tǒng)計學意義，回歸系數分別為-0.869和1.245，即與認知功能和抑郁狀態(tài)分別呈負相關和正相關關系。

對認知功能和抑郁狀態(tài)在個體水平的協(xié)方差σv01和測量時點水平的協(xié)方差σu01進行假設檢驗均有統(tǒng)計學意義，說明納入解釋變量時間后，無論是在個體或測量時點水平患者認知功能和抑郁狀態(tài)均存在負相關關系。

（3）在模型2中納入性別、婚姻狀況等解釋變量，即模型3。如表1所示。

表1 認知功能、抑郁狀態(tài)二元三水平模型擬合結果（模型3）

模型3經模型診斷擬合較好。結果顯示，患者認知功能得分與教育水平、業(yè)余愛好、讀書看報和限制飲食呈正相關關系，與鋁制炊具的使用和高血壓成負相關關系。性格外向者認知功能得分比性格內向者高，經常參加體育活動者的認知功能得分高于偶爾或者不參加體育活動者。患者抑郁狀態(tài)得分與讀書看報、限制飲食和高血壓呈負相關關系，與鋁制炊具的使用成正相關關系。獨身患者的抑郁狀態(tài)得分要高于在婚者，退休前從事腦力勞動者抑郁狀態(tài)得分要低于退休前從事體力勞動的患者，經常做家務的患者抑郁狀態(tài)得分低于偶爾或者不做家務的患者。患者認知功能和抑郁狀態(tài)在性別、退休后職業(yè)、目前經濟來源、生活情況、夫妻關系、子女關系、聽力、視力、公益活動及飲茶上差異沒有統(tǒng)計學意義。

引入解釋變量后，AD患者認知功能和抑郁狀態(tài)在個體和測量時間點水平的相關系數絕對值都有所下降，分別為0.457和0.320，這說明解釋變量的引入解釋了一部分AD患者認知功能和抑郁狀態(tài)的相關性。

討 論

縱向資料是按時間順序對個體進行重復觀測得到的資料［4］，它的特點是將截面數據和時間序列數據結合在一起，反映了個體隨時間的變化趨勢，又反映了個體間的差異和個體內的變化趨勢，起著只利用載面數據或只利用時間序列模型不可替代的作用［5］。而且，值得注意的是縱向數據中同一個體的不同時間點的測量值具有高度相關性，應該把這種相關性納入到分析中。

在AD患者認知功能及抑郁狀態(tài)的影響因素研究中，多元多水平模型應用良好，不僅能夠分析各個影響因素，而且能夠了解兩個反應變量間的相互關系（由其相關系數提供）及其隨時間的變化趨勢，這是多重線性回歸等其他傳統(tǒng)的縱向數據分析方法所不能體現(xiàn)的。

由本研究可知，AD患者的認知功能得分與抑郁狀態(tài)得分之間具有一定的相關性，兩者在第二、第三水平單位均為負相關關系，說明隨著患者抑郁狀態(tài)的加重其認知功能也越來越低。患者認知功能得分隨著時間增加而降低，認知功能減退；抑郁狀態(tài)得分隨時間增加而升高，抑郁狀態(tài)加重。由此知，隨著時間的延長AD患者的認知功能減退，抑郁狀態(tài)加重。AD患者的認知功能與抑郁狀態(tài)具有一定的相關性，大多數的研究結果認為抑郁是癡呆的一項重要的危險因素，并且常伴隨在癡呆疾病的各個階段，抑郁癥狀加重AD患者的認知功能損害程度，導致病情的發(fā)展加快［6］。但是也有研究［7］表明認知功能的減退能夠導致患者抑郁。因此AD患者認知功能與抑郁狀態(tài)關系仍需更多研究證實。

［1］Xie F，Oremus M，Gaebel K.Measuring health-related quality-of-life for Alzheimer's disease using the general public.Quality of Life Research，2012，21（4）：593-601.

［2］Lee HB，Lyketsos CG.Depression in Alzheimer's disease：heterogeneity and related issues.Biological psychiatry，2003，54（3）：353.

［3］Goldstein H著，李曉松主譯.多水平統(tǒng)計模型.第2版.成都：四川科學技術出版社，1999.

［4］熊林平，曹秀堂，徐勇勇，等.縱向觀測技術數據的對數線性模型.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，1999，16（2）：68-71.

［5］王芬玲，樊明智.縱向數據版參數回歸模型的估計方法.數理統(tǒng)計與管理，2007，26（6）：992-998.

［6］陳美娟，宋立升，龍彬，等.Alzheimer病有無抑郁的比較.臨床精神醫(yī)學雜志，2002，12（2）：69-71.

［7］Chan SSM，Lam LCW，Tam CWC，et al.Prevalence of clinically significant depressive symptoms in an epidemiologic sample of community-dwelling elders with milder forms of cognitive impairment in Hong Kong SAR.International journal of geriatric psychiatry，2008，23（6）：611-617.

The Relation and Influencing Factors Regarding Cognition and Depression A-mong Patients with Alzheimer's Disease Based on Multivariate Multilevel Models

Song Zejing，Xing Min，Wang Jingying，et al.
（Department of Health Statistics，Shanxi Medical University（030001），Taiyuan）

Objective To explore the relations and the influencing factors between cognition and depression among patients with Alzheimer's disease（AD）.Methods Based on 104 AD patients'follow-up data，Montreal cognitive assessment（Mo-CA）and the Geriatric Depression Scale（GDS）were used to assess cognition status and depression，respectively.Multivariate multilevel model was then fitted.Results With cognition and depression as the dependent variables，AD patients'cognition and depression were negatively correlated at individual level and observation time level and the correlation coefficients were-0.685（χ2＝19.61，p＜0.001）and-0.354（χ2＝34.79，p＜0.001）.Educational level，character，hobbies，sports activities，reading books or newspapers，aluminum cooking utensils use，dietary restriction and hypertension were the significant factors for patients'cognition；Marital status，occupation，doing housework，reading books or newspapers，aluminum cooking utensils use，dietary restriction and hypertension were the significant factors for patients'depression.Conclusion AD patients'cognition was negatively associated with depression，and they were influenced by many common factors.

Multivariate multilevel model；Alzheimer's disease；Cognition；Depression

國家自然科學基金資助項目（81373106）

△通信作者：余紅梅，E-mail：yu_hongmei＠hotmail.com

郭海強）