常用不規則聚集區探測方法*

中山大學公共衛生學院醫學統計與流行病學系，衛生信息研究中心，廣東省衛生信息學重點實驗室（510080）

張王劍 杜志成 郭 貔 郝元濤△

常用不規則聚集區探測方法*

中山大學公共衛生學院醫學統計與流行病學系，衛生信息研究中心，廣東省衛生信息學重點實驗室（510080）

張王劍 杜志成 郭 貔 郝元濤△

疾病的發生往往存在聚集性［1］。如何識別發病聚集區是公共衛生領域的一個關鍵問題。聚集區的識別，不僅為干預措施的分配提供依據，還可提供關于環境危險因素的信息，進而為發病機制的研究提供線索［2-3］。目前探測發病聚集區的方法有很多種，如Kulldorff空間掃描統計量方法［4-5］、局部空間相關性指數 （local index of spatial association，LISA）［6-7］、Turnbull方法［8-9］、Besag-Newell方法［10］等。其中，Kulldorff空間掃描統計量方法是應用最廣泛的方法之一［11-13］，該方法所基于的假設是聚集區呈圓形［14］。這是一個非?？量痰募僭O，在很多情況下并不成立。例如，某種疾病通過水源傳播，則聚集區可能沿河道呈狹長分布［15］。

本文首先對經典的Kulldorff空間掃描統計量方法作簡單介紹，然后通過文獻綜述的方式，歸納在該方法基礎上發展而來的一系列常見的不規則聚集區探測方法。

Kulldorff空間掃描統計量方法

Kulldorff在 Naus［16］、Turnbull［9］等學者的工作基礎上，于1997年提出了空間掃描統計量的概念［14］。該方法以研究區域內每個子區域的中心點代表該子區域。若掃描窗口覆蓋某子區域的中心點，即認為該窗口包含該子區域（圖1）。

首先，以某子區域A的中心點為圓心，畫一個圓形掃描窗口，最初窗口內只包含子區域A，記為潛在聚集區｛A｝。然后，掃描窗口半徑擴大，納入一個新的中心點B，記為潛在聚集區｛A，B｝，依此類推，直到最大的掃描窗口所包含的人口數（或半徑）達到預設的上限。對研究區域內所有的子區域，均執行如上過程。每一個圓形掃描窗內包含的區域都是一個潛在的聚集區。Kulldorff根據窗口內外發病風險比，構造了對數似然比（log likelihood ratio，LLR）統計量，作為篩選指標［14］。

式中n為總病例數，為掃描窗口Z內的病例數，ez為窗口Z內的期望病例數，一般情況下中Pz和P分別為窗口Z內人口數和研究區域總人口數。為了克服多重檢驗問題［17］，Kulldorff采用蒙特卡洛（Monte Carlo，MC）方法對各潛在聚集區的LLR值進行假設檢驗［14，18］。LLR值最大的窗口稱為“最有可能的聚集區（the most likely cluster，MLC）”，又稱“一類聚集區”。其余的LLR值有統計學意義的窗口，稱為“次級聚集區（secondary cluster）”，又稱“二類聚集區”。Satscan軟件可自動完成上述篩選過程［19］。

Kulldorff空間掃描統計量方法主要適用于潛在聚集區呈圓形或研究的空間單位為采樣點的情況［14，20-22］。

圖1 Kulldorff空間掃描統計量方法示意圖

常用不規則聚集區探測方法

1.方法概述

在Kulldorff空間掃描統計量方法的基礎上發展了一系列不規則聚集區探測方法。在研究區域內，任何具有連續性的子區域集合，都是潛在的聚集區。該定義將候選聚集區的形狀從圓形拓展到了任意形狀。但是，隨著子區域數目的增大，候選聚集區的數目呈指數增長［23-24］。因此，如何精減候選聚集區的數目是不規則聚集區探測的核心問題。此外，所探測出的聚集區的實際意義，也是一個值得關注的問題。人們更傾向于獲得并非過度不規則的、“緊縮型”的聚集區［25］。

2.貪心算法

貪心算法（greedy algorithm），又稱“貪婪算法”，指某子區域A遵循“LLR最大化原則”向周圍子區域“擴張”，每一次“擴張”只吸收能使LLR值上升最大的鄰居，直到該區域的所有鄰居均不能使LLR值繼續增大，或聚集區長度（子區域數目）達到上限時，才停止搜索［15］。最后一步所得區域即為以A為中心的最佳候選聚集區。最小生成樹算法（minimum spanning tree algorithm，MST）是一種重要的貪心算法，由Assuncao等［26］于2006年提出。該算法基于圖論，將研究區域內的各個子區域以節點表示，子區域間的拓撲關系以節點間的連線（或稱邊）表示，同時賦予每條邊一個權重，以度量子區域間發病率的差異。隨機選取初始子區域，作為“葉”，根據權重最小化原則，逐步向相鄰子區域“生長”，最后匯成樹根（即所有子區域的集合）。從生成樹中移除一條邊，即可形成候選聚集區。該法的主要目的是篩選能夠使LLR值最大化的邊。

Patil和 Taillie［27］于2002年提出的 Upper level set統計量方法，是該類算法的特例。該類算法遵循權重最小化原則，產生的候選聚集區數目較少，運行速度非?？?，但可能遺漏一些感興趣的聚集區，在一定程度上存在功效低，或者過度估計［15，23，28-29］的問題。

Wieland等［29］在上述算法的基礎上，于2007年提出了等密度歐氏最小生成樹（density-equalizing euclidean minimum spanning tree，DEEMST）算法。與 Kulldorff空間掃描統計量方法相比，該方法的假陽性率較高，所識別出的聚集區往往較真實聚集區大，即存在“過度估計”問題。

貪心算法未能考慮到候選聚集區“擴張”過程中，相應的LLR值先降后升，甚至反彈到新高的情形。因此，該類算法存在“局部最大化問題（local maximum problem）”，不能得到整體最優解［15，30］。但是，貪心算法求解思路直觀，速度快，且獲得的結果往往是整體最優解較好的一個近似解，特別適用于研究范圍內子區域數目較多的情形［31］。

3.懲罰算法

解決“過度估計”問題一個較好的辦法是，對子區域的納入標準實行“懲罰”，使得低風險子區域因為不滿足“懲罰”后的納入標準，而不能進入候選聚集區。懲罰算法主要包括幾何懲罰算法和發病率臨界懲罰算法。

（1）幾何懲罰算法

幾何懲罰算法，是一類對潛在聚集區的形狀或搜索范圍進行預先的限定，以壓縮候選聚集區的數目，或防止識別出過度不規則的聚集區的算法。

①形狀限定法

Kulldorff等［32］于2006年提出的橢圓形掃描窗口，即屬于最直觀的幾何懲罰形式。為避免將潛在聚集區限定于某種特定的幾何形狀，Duczmal和Kulldorff等［33］于 2006年提出非壓縮性懲罰（non-compactness penalty），將候選聚集區的面積與包繞該區的凸包面積之比作為懲罰系數的底，對LLR值實施懲罰。Yiannakoulias等［25］則根據潛在聚集區內邊的數目構造“非連接性懲罰系數”的底。懲罰系數的指數α在0～1之間，值越接近1，懲罰效果越強。但是，α的設定比較主觀。有些情況下，非連接性懲罰方法更加合理。當真實聚集區的形狀的確呈過度不規則時，人為進行壓縮未必合理［15，24］。

②掃描范圍限定法

Tango等［28］于2005年提出了形狀靈活的空間掃描統計量（flexibly shaped spatial scan statistic）。該算法將掃描范圍限定在某子區域A及其K-1個最近鄰之內。掃描范圍內的K個子區域進行自由組合，形成長度為1～K的區域集合，其中具有連續性的區域，即為候選聚集區空間，而其中LLR最大者，即為一類聚集區。該算法繼而被整合成軟件FleXScan［34］，在國內外的疾病模式研究［35-37］和方法比較研究［38-39］中均有廣泛應用。該方法有效避免了聚集區遺漏和過度估計的問題，也避免了貪心算法所存在的“局部最大化問題”。但是該算法在參數K的選擇上缺乏客觀標準。此外，該算法運算量大，適用于探測中小聚集區。

Yiannakoulias等［25］于 2007年提出了“深度限制（depth limit）”的方法，將貪心算法中每一步要求LLR值最大化，放寬到經過u步后，LLR值仍未達到新高，聚集區才停止“擴張”，從而緩解了“局部最大化”問題。

幾何懲罰算法適用于研究者具備關于真實聚集區的大小、形狀等屬性的先驗知識，并能夠根據先驗知識預設懲罰參數的情形。但是，預設參數的難度大，主觀性強，尤其對聚集區形狀的限定往往缺乏說服力。

（2）發病率臨界懲罰算法

為了解決過度估計問題，Tango和 Takahashi［40］以對每一個子區域的發病人數的異常程度設定下限的辦法，對LLR值進行如下懲罰：

上述懲罰方法與靈活掃描統計量方法［28］聯合應用，既解決了以往掃描方法“過度估計”的問題，又沖破了靈活掃描統計量方法中對K大小的限制。但是，子區域發病人數異常程度的下限須事先設定。Tango建議以0.20作為al的默認值［41］。

4.迭代算法

（1）模擬退火算法

Duczmal和 Assuncao［30］于 2004年提出了一種圖論方法-模擬退火算法（simulated annealing algorithm，SA），又稱“偽最優方案”［24］。該算法首先運用 Kulldorff空間掃描統計量方法，篩選出一類聚集區，然后通過增減子區域，來尋找使LLR最大的不規則聚集區。如果新候選聚集區相對于上一步聚集區，LLR值增長不大或無增長時，則從新候選聚集區中隨機選擇一個作為下一步篩選的基礎［24］。這種隨機選擇的方法，降低了“局部最大化”風險。但是，SA算法非常復雜，其中所設的參數難以解釋，且缺乏設定標準［26］。Tango等［28］利用Duczmal教授提供的程序進行模擬，發現在大部分情形下，該算法所識別出的區域遠大于真實聚集區。

Zhijun Yao等［23］吸收了現有不規則掃描方法“相鄰擴張”的思想，于2011年提出了兩種基于迭代的算法--最大似然優先算法（maxima-likelihood-first，MLF）和非貪心增長算法（non-greedy growth，NGG）。

（2）MLF算法

該算法首先計算所有子區域的LLR值，并以其中最大者作為初始區域，與其鄰居組成新區域。從初始區域和新區域中選出LLR值最大者作為新的初始區域。重復以上過程，直到選出的區域覆蓋一半區域或一半人口。

相對于最小生成樹算法，MLF算法每次“擴張”基于多個“種子”，在一定程度上減弱了前者“方向性”生長的問題（即“局部最大化問題”）。該算法運行速度較快，但是迭代過程默認將聚集區鎖定在初始區域周圍。該法主要適用于掃描區域內子區域數目較少，且不存在多個發病率過高的子區域的情形。

（3）NGG算法

在“相鄰擴張”中，候選聚集區數目主要取決于上一步的區域數（即“基數”）和各區域的鄰居數。擴張過程中，基數呈指數增長，但各區域的鄰居數變化不大。因此，控制候選聚集區數目的最好辦法是限定基數。

首先設定基數上限M，將所有子區域放進臨時列表，并計算每個區域的LLR，及它們的平均鄰居數L；從臨時列表中，按LLR值篩選出N＝M／L個區域（設為集合A）；清空列表，并將集合A及它的鄰居所組成的新候選聚集區放入臨時列表里。重復以上過程，直到選出的區域覆蓋一半區域或一半人口。

迭代算法，區別于貪心算法之處在于每一次迭代中，新候選聚集區的構建基于多個種子。但是，種子仍然是按一定標準（如在候選列表中LLR排前幾的區域）篩選出來的，未必是所有候選種子的隨機樣本。未來的研究仍然可以從該方面著手，進一步提高迭代算法的性能。

除了以上掃描方法之外，聚集區探測的思想還可根據具體研究問題的背景，與遺傳算法［42-44］、決策樹算法［45］、基于格點化的方法［46-47］等相結合，充分發揮各種算法的優勢，解決具體問題。隨著建模理論和技術的發展，通過建模方法，擬合發病與危險因素之間的關系，并估計各區域發病的相對危險度，直觀呈現各區域發病風險的高低，逐漸成為研究熱點和主要趨勢［48-50］。

問題和展望

不規則聚集區探測方法的提出，克服了傳統的圓形窗口掃描的局限性，極大地提高了高發區域識別的準確性。不同探測方法的適用情形不同。在某些空間模式下，某種探測方法可能表現出明顯的優勢，但很難保證該方法在所有情形下，均具有相對優勢［50］。各種方法提出時，須通過模擬研究進行性能評估。已有研究在設定空間模式時，存在兩個問題：一是所設聚集區形狀過少，常常為圓形、環形等規則形狀；二是發病率或相對危險度的水平數過少，往往假定聚集區內外共兩水平，因此只能局限于對一類聚集區識別能力的評估上［25］。此外，已有研究發現，以LLR值作為篩選指標存在“過度估計”的問題［26，28］。未來的研究，需要尋找更加準確的LLR值懲罰方法，并設置全面的空間模式，對這些方法的性能進行模擬評估。

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國家自然科學基金面上項目（81473064）

△通信作者：郝元濤，E-mail：haoyt＠mail.sysu.edu.cn

郭海強）