生存資料需治療人數及可信區間的計算*

第二軍醫大學附屬長征醫院腎內科（200003）

周晨辰 薛 澄△ 戴 兵 梅長林

生存資料需治療人數及可信區間的計算*

第二軍醫大學附屬長征醫院腎內科（200003）

周晨辰 薛 澄△戴 兵 梅長林

需治療人數（number needed to treat，NNT）是在特定時間內為防止發生1例不良結局或獲得1種有益結局，用某種干預方法處理所需要的人數。目前結局為二分類指標的隨機對照研究廣泛采用NNT作為衡量治療受益的主要指標［1］。NNT作為臨床研究的一個重要評價指標，在循證醫學中的應用也越來越受到關注。本文將就結局為事件發生時間的試驗如何獲得NNT作一介紹。關于NNT的列線圖和連續性變量計算法之前已有介紹［2］，本文不再贅述。

NNT所需的事件發生時間數據

以二分類指標為結果的研究中NNT會根據隨訪時間的長短而變化［3］。生存研究中NNT與時間的關系較為明確，其中沒有單一的NNT，而是可以在治療開始后任一時間點計算。但通常臨床關注的主要有一個或兩個時間點。一個具體時間的NNT代表該時間點需要治療多少患者防止1例死亡或需要治療多少患者可以使1例出現好的結局。為了獲得NNT的估計值及95%可信區間（confidence interval，CI），以下條件是必要的：各組在一個固定的時間點的生存率或尚未患病但具有發病風險的患者的人數或生存率的標準誤；特定時間點發病風險比（hazard ratio，HR）及其標準誤和對照組的生存率［4］。然而，在生存分析的研究中以上所需的數據往往提供不足。

計算方法和示例

假設有兩個組，計算涉及到隨訪開始后（開始治療后）特定時間點的生存率。共假定三種情況。

1.生存率

首先，假設一個簡單的生存分析伴Kaplan-Meier生存曲線。假定在選定的時間點藥物治療和對照組的生存率分別為Sa和Sc，假定藥物治療是有效的，因此Sa＞Sc。絕對危險度降低（absolute risk reduction，ARR）為Sa-Sc。如果有必要，可通過仔細測量Kaplan-Meier曲線圖獲得 Sa和 Sc［5］。NNT＝1／（Sa-Sc）或 1／ARR。ARR的 95%CI是 ARR±1.96SE（ARR），SE（ARR）是ARR的標準誤。如果95%CI可得，分別是下限ARRl和上限 ARRu，那么 NNT的 95%CI為1／ARRu至1／ARRl。當治療效果是沒有統計學意義時，ARR的95%的可信區間會包括0，并且NNT可信下限會是負數。在這種情況下，ARR的倒數通常被稱為受損害人數（number needed to harm，NNH）［6］。更準確的定義可參考受益需治療人數或損害需治療人數［7］。

當ARR的標準誤或可信區間不可得時，有以下3種選擇：

（2）如果Sa和Sc的可信區間可得，Sa和Sc的標準誤可以采用以下公式計算：SE（Sa或Sc）＝（CI上限-CI下限）／4，進而使用公式1得出SE（ARR）。

（3）如果沒有給出Sa和Sc的標準誤或可信區間，則需要得到相應時間存活或面臨疾病風險的患者例數，假定為 na和 nc，此時 SE（ARR）＝√（Sa2（1-Sa）／na+Sc2（1-Sc）／nc）［8］。有時研究往往不直接提供na和nc的數值，需要通過生存率和各組的入組數計算，假定Na和Nc分別為研究開始入組時分配至兩組的患者總數。如果隨訪無失訪或少量失訪，na和nc值應當分別與SaNa和ScNc相等或相近。如果失訪人數較多，則可以嘗試na和nc從生存曲線圖中測量和估算，或推斷數值大小。如果上述數據均不可得，那么NNT的可信區間則不能獲得。

共279例晚期局部直腸癌患者隨機分組至接受放療后手術組和單純手術組［7］。對95例放療后手術患者和93例單純手術患者進行隨訪，放療后手術組和單純手術組的3年生存率分別為62.2%和46.8%，分別有59和43例患者存活。根據公式得出ARR＝0.154和 SE（ARR＝√ （0.62222×（1-0.622）／59+0.46822（1-0.468）／43＝0.072），ARR的 95%CI為0.013至 0.295。因此，3年時的 NNT＝1／0.154＝6.49，其95%CI為1／0.295～1／0.013，或3.4～77.6。因此，給患者術前放療會導致3年后每6名患者中增加1名額外的幸存者。

2.對照組生存率和HR

HR是相對危險度（relative risk，RR）的一種，帶有時間因素的RR，但不同于比值比（OR）［4］。常規方法的分析假定在治療開始后在任何時間HR是固定的。對數秩檢驗提供了各組的觀察和預期事件的數值。HR即為藥物組和對照組觀察值與預期值比率的比值。如果治療是有益的，HR＜1。然而很少有研究提供各組的觀察值與預期值。HR通常可以從對照試驗Cox回歸（影響預后各變量的檢驗）中獲得［9］。如果在特定時間對照組的生存率為Sc（t），則治療組的生存率是（Sc（t））h，其中h是兩組間的HR。此時NTT＝1／（（Sc（t））h-Sc（t））（公式2）。其中 Sc（t）已知，有發病風險的患者人數沒有必要獲得（信息已合并到h的標準誤中）。h和NNT可能受其他包括在回歸模型中的變量的影響，但在隨機試驗中影響應該很小。NNT的95%CI可以將公式2中h的95%的可信區間替入即可得到。如果沒有明確h的可信區間，由于HR＝eb，可以從回歸系數b和b的SE推算，可信區間為eb-1.96se（b）和 eb+1.96se（b）。由此產生的可信區間可能過于狹窄，因為它忽略了Sc（t）的估計產生的偏倚。如果只有回歸分析的結果，但沒有對照組的生存率Sc（t），則不能提取出 NNT。

使用一項比較強化與標準胰島素方案治療糖尿病和急性心肌梗死患者的隨機試驗數據［10］。在2年時對照組的死亡率為0.33，HR＝0.72，95%CI為0.55～0.92。因此，2年時的 NNT＝1／（0.330.72-0.33）＝8.32。NNT的95%CI在公式2中分別設置h為0.55和0.92，得出4.7～32.7。

3.原始數據可得

如果一項研究試驗所有的原始數據都可用，可以使用上述任何一種方法來計算NNT，不論校正或非校正都能得到結果。Douglas等［4］的研究中不同治療隨訪時間生成了多個NNT，NNT隨時間呈遞減趨勢，證明長期使用放療與化療相結合治療非小細胞肺癌療效較好。

小 結

NNT把臨床試驗結果中抽象的率轉變為一個具體的頻數用以指導臨床實踐，使NNT兼有臨床意義和統計學意義［11］。然而，NNT作為一個臨床指標，也存在自身的局限性［12］：不同的治療措施或同一種治療措施不同劑量治療同一種疾病時，NNT受基線率差異和治療期長短影響較大，只有在疾病、預后和治療期相同的條件下，不同干預措施相對應的NNT才能進行比較。

NNT通常會隨著治療時間的增加逐漸下降。Sackett等建議根據隨訪時間進行校正，將觀察到的NNT×（實際平均隨訪時間／理想隨訪時間）［4］。該計算假設治療效果（RR降低）是恒定的，隨著時間的推移該事件以恒定速率發生。假設一項平均隨訪為2年的研究得出NNT為6例，則意味著如果患者隨訪4年，NNT將為3例。根據此方法，Miller提出了對于一些實驗，可以由每年的NNT推算出總的NNT＝每年的NNT×平均隨訪年數［13］。然而，NNT的估算也有諸多不足。Cox模型中NNT的可信區間范圍可能過于狹窄，因為該方法忽略了估計生存率的不確定性。在logistic回歸模型中通過log OR得出NNT也同樣具有這方面的不足。由于已發表研究中提取信息無法避開這一不足，在進行循證二次分析的情況下，只有原始數據可以得到無偏倚的可信區間。

NNT是結局為事件發生時間的隨機研究中很有價值的一個指標。本文展示了此類研究如何計算NNT的幾個方法。得到特定的時間點的NNT對臨床研究具有重要的意義。

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*國家自然科學基金（No.30900692，81370844）

△通信作者：薛澄，E-mail：chengxia1568＠126.com

鄧 妍）