健康密碼：細(xì)胞自噬機(jī)制的重大價(jià)值

姜疆

在適應(yīng)饑餓或應(yīng)對(duì)感染等許多生理進(jìn)程中，細(xì)胞自噬機(jī)制都有重要意義，大隅良典的發(fā)現(xiàn)為理解這些意義開(kāi)辟了道路。

2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)日前已經(jīng)揭曉。在273位被提名的科學(xué)家中，日本科學(xué)家大隅良典（日文：大隅良典/おおすみよしのり；英文：Osumi Yoshinori）最后折桂，北京時(shí)間10月3日17：30分，諾貝爾基金會(huì)宣布將2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予大隅良典教授，以表彰他在自噬反應(yīng)（autophagy）領(lǐng)域做出的卓越貢獻(xiàn)。

大隅良典，是日本分子細(xì)胞生物學(xué)家。他1945年生于日本福岡縣，1974年獲東京大學(xué)博士學(xué)位。在美國(guó)紐約洛克菲勒大學(xué)度過(guò)三年之后，他回到東京大學(xué)，并于1988年建立了自己的研究團(tuán)隊(duì)。現(xiàn)年71歲的大隅良典現(xiàn)任日本綜合研究大學(xué)院大學(xué)名譽(yù)教授、基礎(chǔ)生物學(xué)研究所名譽(yù)教授，大隅良典的專(zhuān)長(zhǎng)是生物學(xué)，特別是分子生物學(xué)領(lǐng)域，其最知名的成就，是闡明細(xì)胞自噬的分子機(jī)制和生理功能，是細(xì)胞自噬研究的先驅(qū)。今年7月11日大隅良典在《Developmental Cell 》上宣布：他們成功探明了細(xì)胞自噬（autophagy）的啟動(dòng)機(jī)制，這對(duì)預(yù)防和治療由細(xì)胞自噬引發(fā)的多種疾病有重要意義。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)在10月3日發(fā)布的新聞公報(bào)中指出，大隅良典的研究成果有助于人類(lèi)更好地了解細(xì)胞如何實(shí)現(xiàn)自身的循環(huán)利用。在適應(yīng)饑餓或應(yīng)對(duì)感染等許多生理進(jìn)程中，細(xì)胞自噬機(jī)制都有重要意義，大隅良典的發(fā)現(xiàn)為理解這些意義開(kāi)辟了道路。

細(xì)胞自噬是近年來(lái)熱門(mén)研究領(lǐng)域，詞語(yǔ)“autophagy”源自希臘詞語(yǔ)“auto-”和“phagein”，前者意思是“自我”（self），而后者的意思則是“去吃”（eating），而“自噬”表示的字面意思是就是“自己把自己吃掉”（self-eating），實(shí)則是一種細(xì)胞自身成分降解和循環(huán)的基本過(guò)程。通俗地說(shuō)，細(xì)胞可以通過(guò)降解自身的非必需成分來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)和能量，也可以降解一些毒性成分以阻止細(xì)胞損傷和凋亡。

正是通過(guò)大隅良典等科學(xué)家的不懈努力，現(xiàn)如今我們知道：細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一種高度保守的生命現(xiàn)象，是細(xì)胞在缺氧、饑餓等應(yīng)激條件下通過(guò)自我分解受損、變形或失去功能的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和基因組穩(wěn)定性的一種方式，有利于使細(xì)胞在生長(zhǎng)或環(huán)境改變導(dǎo)致的應(yīng)激和壓力條件下獲得生存優(yōu)勢(shì)。它既是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制，也是一種與凋亡并列的程序性死亡機(jī)制。

發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬機(jī)制的艱難歷程

在大隅良典等科學(xué)家的不懈努力下，今天我們對(duì)細(xì)胞自噬有了一定的了解，可是，搞清細(xì)胞自噬機(jī)制卻歷經(jīng)了很多坎坷。

上世紀(jì)中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞能將自己內(nèi)部的多余的蛋白質(zhì)和細(xì)胞成分打包在一起用膜包起來(lái)（也被稱(chēng)為“自噬體”），形成囊泡并運(yùn)送到溶酶體（細(xì)胞中的小隔間，可以降解細(xì)胞成分），從而將其降解。打個(gè)比方，就好像打包好自己家的垃圾，通過(guò)垃圾車(chē)?yán)撸偷搅死厥照尽?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)，正常大鼠肝細(xì)胞中存在包含退化細(xì)胞質(zhì)的膜結(jié)構(gòu)，但其豐度在灌注胰高血糖素之后或暴露于有毒物質(zhì)之中時(shí)會(huì)大幅提升。在認(rèn)識(shí)到這種結(jié)構(gòu)具有消化細(xì)胞內(nèi)部分內(nèi)容物的能力后， 1963年，克里斯汀？德·迪夫創(chuàng)造了“自噬”這個(gè)詞，并在發(fā)表的文章中廣泛討論了這個(gè)概念。

幾年后，基于電子顯微鏡的觀察結(jié)果，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物細(xì)胞中也存在這種自噬現(xiàn)象。研究人員接下來(lái)發(fā)現(xiàn)：自噬現(xiàn)象本身處于低水平狀態(tài)，但在各種組織包括腦、腸、腎、肺、肝、前列腺、皮膚和甲狀腺的分化和重塑期間，這種現(xiàn)象加劇。此外，除了單細(xì)胞真核生物中存在自噬現(xiàn)象，在阿米巴原蟲(chóng)、眼蟲(chóng)、四膜蟲(chóng)、昆蟲(chóng)和青蛙等后生動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)了這種機(jī)制。

在隨后的幾十年里，該領(lǐng)域的進(jìn)展有限，其作用機(jī)制和規(guī)律并沒(méi)有得到很好的理解。當(dāng)時(shí)人們還弄不明白細(xì)胞為什么要這樣做，以及我們?nèi)祟?lèi)細(xì)胞是否也存在這樣的行為。

直到上世紀(jì)90年代初，近30年過(guò)去，許多根本性問(wèn)題仍無(wú)法確認(rèn)：自噬過(guò)程是如何啟動(dòng)的？自噬體是如何形成的？自噬對(duì)細(xì)胞和有機(jī)體的存活有多重要？自噬在人類(lèi)疾病中扮演什么角色？大隅良典的工作顯著改變了人們對(duì)這一重要細(xì)胞過(guò)程的理解。

相關(guān)專(zhuān)家介紹，大隅良典的重要成就是利用酵母開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞自噬機(jī)制具有決定性意義的基因。基于這一研究成果，他隨后又闡明了自噬機(jī)制的原理，并證明人類(lèi)細(xì)胞也擁有相同的自噬機(jī)制。

20世紀(jì)90年代，大隅良典帶領(lǐng)其研究團(tuán)隊(duì)以酵母菌作為生物細(xì)胞的模板在研究細(xì)胞自噬的啟動(dòng)和進(jìn)展過(guò)程獲得重大突破，證明了酵母菌內(nèi)存在細(xì)胞自噬現(xiàn)象，找到了識(shí)別和描述細(xì)胞自噬過(guò)程中重要基因的方法，并確認(rèn)了細(xì)胞自噬機(jī)制上的15個(gè)起關(guān)鍵作用的基因。

大隅良典用面包酵母作為模型系統(tǒng)研究自噬，在檢驗(yàn)了酵母細(xì)胞中確實(shí)存在自噬現(xiàn)象后，他開(kāi)發(fā)出一種方法，能夠識(shí)別和鑒定涉及這些過(guò)程的關(guān)鍵基因，他將第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的突變基因命名為自噬基因1（APG1），隨后報(bào)告了一系列真核細(xì)胞自噬機(jī)制必不可少的基因，命名為APG1-APG15。隨著在酵母和其他物種中鑒定出的新自噬基因，ATG作為基因縮寫(xiě)命名在此后的學(xué)術(shù)研究中得到統(tǒng)一使用。

1993年，大隅良典發(fā)表了他在酵母15個(gè)基因中的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。隨后，他在酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中克隆了這些基因并闡明了編碼蛋白質(zhì)的功能。

在接下來(lái)的幾年中，大隅良典克隆了ATG基因，并描述了一系列蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能，包括在實(shí)驗(yàn)室證明自噬能參與調(diào)解細(xì)胞物質(zhì)合成、降解和重新利用之間的代謝平衡，影響生物生命過(guò)程特別是響應(yīng)饑餓等方面的作用。

基于大隅良典的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，自噬在人體生理和疾病中的重要性現(xiàn)在獲得了廣泛認(rèn)可。同時(shí)，大隅良典的先驅(qū)性研究激起科學(xué)家對(duì)自噬的巨大興趣。該領(lǐng)域已成為生物醫(yī)學(xué)研究的最熱門(mén)領(lǐng)域之一，自2000年起相關(guān)出版物的數(shù)量顯著增加。

2001年，東京大學(xué)的生物化學(xué)與分子生物學(xué)教授Noboru Mizushima報(bào)道了Atg5的功能，這被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物分子機(jī)制研究的第一環(huán)。2003年，以酵母的自噬相關(guān)基因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了統(tǒng)一命名，以“autophagy”中的字母ATG命名，后面加數(shù)字以區(qū)分不同的基因。2005年，密歇根大學(xué)生物化學(xué)家的Daniel Klionsky創(chuàng)辦了第一本自噬雜志。2016年，東京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了Atg13在自噬啟動(dòng)復(fù)合物中起到重要調(diào)節(jié)作用。