非典型抗精神病藥物對首發兒童、青少年精神分裂癥糖脂代謝的影響

張華坤，曲志君，胡 瑋(江西省精神病院.五病區； .七病區，南昌 330029)

?

非典型抗精神病藥物對首發兒童、青少年精神分裂癥糖脂代謝的影響

張華坤a，曲志君a，胡 瑋b(江西省精神病院a.五病區； b.七病區，南昌 330029)

目的 探討非典型抗精神病藥對首發兒童、青少年精神分裂癥患者糖代謝、脂代謝及體質量的影響。方法選取120例首發兒童、青少年精神分裂癥患者作為研究組與120例正常兒童、青少年作為對照組，比較2組的體質量指數(BMI)、腰臀比值、空腹血糖(FBS)、空腹胰島素(INS)、三酰甘油(TG)、膽固醇(CHOL)、胰島素抵抗指數(IR)。將研究組120例患者按隨機數字表法分為4個亞組：利培酮組31例、奧氮平組29例、喹硫平組30例、阿立哌唑組30例，分別給予相應藥物治療4個月，比較4組治療前后上述各指標的變化情況。結果研究組在基線時與對照組比較，BMI、腰臀比值、FBS、TG、CHOL差異均無統計學意義(P>0.05)，INS和IR值差異均有統計學意義(P<0.05)。與治療前相比：1)利培酮組INS、IR值治療1、2、4個月后均顯著升高(P<0.05)，BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療2、4個月后均顯著升高(P<0.05)，FBS治療4個月后顯著升高(P<0.05)；2)奧氮平組INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療1、2、4個月后均顯著升高(P<0.05)，FBS治療2、4個月后顯著升高(P<0.05)；3)喹硫平組INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療1、2、4個月后均顯著升高(P<0.05)，FBS治療4個月后顯著升高(P<0.05)；4)阿立哌唑組BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療4個月后均顯著升高(P<0.05)，INS、IR、FBS均未見明顯升高(P>0.05)。結論精神分裂癥可能與糖脂等代謝疾病有某些共同的生物學基礎。4種非典型抗精神病藥對兒童青少年精神分裂癥患者糖脂代謝和體質量均有不同程度的影響，影響程度依次為奧氮平>喹硫平>利培酮>阿立哌唑。

兒童青少年精神分裂癥； 非典型抗精神病藥物； 糖脂代謝

越來越多的研究[1]顯示抗精神病藥物,尤其是一些非典型抗精神病藥物可增加分裂癥患者代謝綜合征的風險。非典型抗精神病藥物所致體質量顯著增加的風險在少年兒童中更大，關于其長程治療中的代謝風險知之甚少，需要更多這方面的研究[2]。本研究通過比較4種非典型抗精神病藥物對首發兒童、青少年精神分裂癥患者糖代謝、脂代謝及體質量的影響，旨在為兒童、青少年精神分裂癥患者選擇治療藥物提供參考。

1 對象與方法

1.1 入組和排除標準

研究組:1)符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版的精神分裂癥診斷標準，入組前未使用任何精神藥物；2)年齡在18歲以下；3)空腹血糖值<6.7 mmol·L-1,肝、腎功能及血常規檢測正常；4)排除有糖尿病、高血壓、及肝腎功能不全等重大軀體疾病史者；5)排除藥物及酒精依賴者。

對照組：性別、年齡、體質指數(BMI)與研究組相匹配的正常人；SCL-90的總癥狀指數小于2分，且各因子分小于2；須排除糖尿病等內分泌疾病史者、藥物濫用者、有精神障礙家族史者。

1.2 一般資料

研究組總計入選120例，均為2014年1—12月在江西省精神病院住院符合入組標準者，住院時間不受限制，出院后隨訪。按隨機數字表法將研究組120例患者分為4個亞組：利培酮組31例，男16例，女15例，平均年齡(14.5±2.1)歲；奧氮平組29例，男14例，女15例，平均年齡(14.1±1.8)歲；喹硫平組30例，男15例，女15例，平均年齡(14.2±2.3)歲；阿立哌唑組30例，男15例，女15例，平均年齡(14.6±2.1)歲。4組性別、年齡比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

對照組總計入選120例，男60例，女60例，平均年齡(14.3±2.2)歲，與研究組相比，性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

本研究經本院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.3 研究組治療方法

從治療前開始按控制技術方案，對患者和家屬進行控制睡眠、飲食、運動的統一培訓；抗精神病藥物的治療，包括劑量的增減及改變治療方案均由副主任以上的醫師和患者(或家屬)共同作出。利培酮組給予利培酮1～4 mg·d-1，平均(2.5±0.7)mg·d-1；奧氮平組給予奧氮平5～20 mg·d-1，平均(10.5±5.2)mg·d-1；喹硫平組給予喹硫平200～800 mg·d-1，平均(2.8±1.1)g·d-1；阿立哌唑組給予阿立哌唑2.5～15 mg·d-1，平均(7.5±0.5)mg·d-1。

1.4 觀察指標

比較研究組和對照組基線時的BMI、腰臀比值及各項代謝指標，觀察研究組4個亞組治療前及治療1、2、4個月的BMI、腰臀比值及各項代謝指標變化情況。代謝指標包括：空腹血糖(FBS)、胰島素(INS)、三酰甘油(TG)、膽固醇(CHOL)及胰島素抵抗指數(insulin resistance,IR)，IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 研究組與對照組各項指標比較

研究組在基線時與對照組比較，BMI、腰臀比值、FBS、TG、CHOL差異均無統計學意義(P>0.05)，INS和IR值差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 研究組和對照組各項指標比較

2.2 研究組各亞組治療前后各項指標比較

與治療前相比：1)利培酮組INS、IR值治療1、2、4個月后均顯著升高(P<0.05)，BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療2、4個月后均顯著升高(P<0.05)，FBS治療4個月后顯著升高(P<0.05)；2)奧氮平組INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療1、2、4個月后均顯著升高(P<0.05)，FBS治療2、4個月后顯著升高(P<0.05)；3)喹硫平組INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療1、2、4個月后均顯著升高(P<0.05)，FBS治療4個月后顯著升高(P<0.05)；4)阿立哌唑組BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療4個月后均顯著升高(P<0.05)，INS、IR、FBS均未見明顯升高(P>0.05)。見表2。

表2 研究組各亞組治療前后各項指標比較

表2 (續)

3 討論

首發兒童青少年精神分裂癥患者因未受抗精神病藥物和疾病所致生活方式改變等因素的影響，能為本研究提供較好的條件。檢測評估首發兒童青少年精神分裂癥患者的糖脂代謝、胰島素等相關因子，結果顯示首發兒童青少年精神分裂癥患者存在明顯的胰島素抵抗，與正常對照者比較有明顯的差異(P<0.05)。這一結果進一步為精神分裂癥患者比普通人群的糖尿病發病率高提供了佐證和病理生理解釋。目前認為,精神分裂癥可能與糖尿病等代謝疾病(DM)有某些共同的生物學基礎。DM也是一復合病因的綜合征,受遺傳、自身免疫及環境因素的影響，有研究[3]報道多巴胺能的異常與血糖調節可能存在基因的關聯性，己糖激酶基因與分裂癥存在連鎖，免疫因子如腫瘤壞死因子α在胰島素受體前、受體及受體后水平影響胰島素的信息傳遞,可能直接參與了胰島素抵抗的發生。由于機體對一定量的胰島素的生物學反應低于預計正常水平的現象稱為胰島素抵抗(IR)，它是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的顯著特征，同時也是肥胖癥、高血壓、脂質代謝異常、動脈粥樣硬化等多種代謝相關疾病的共同病理機制和聯系紐帶。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在，因此，如能在精神分裂癥治療前進行干預則可防止或延緩糖尿病、心血管疾病等的發生、發展，降低其發病及病死率。這已為最近的HOPE試驗的結果所證實[3-4]。

本研究對入組120例患者選用利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑4種非典型抗精神病藥物治療，回避了目前公認對糖脂代謝影響最明顯的氯氮平，同時回避了不宜用于兒童青少年的藥物齊拉西酮和氨磺必利。本研究發現，首發兒童青少年精神分裂癥患者接受非典型抗精神病藥物(SGA)治療后即可引發代謝風險，影響大小依次為奧氮平>喹硫平>利培酮>阿立哌唑。這與相關研究[3-6]的主流報道相符合，SGA對患者體質量和代謝的影響程度因藥而異。

SGA致體質量增加的機制目前尚不清楚，涉及的因素可能包括飲食、運動和患病后生活方式的改變以及藥物對受體(5-HT2A、5-HT2C、H1、α1、α2等)的作用，推測阿立哌唑和奧氮平等藥物對體質量影響的差異主要緣于兩藥的受體作用差異[5]。奧氮平、喹硫平、利培酮是多受體藥物，對5-HT2A/2C、D1-4、M1-5、H1、α1受體均具有高度親和力，而阿立哌唑是多巴胺-五羥色胺系統穩定劑，對突觸前D2和5-HT1A受體有部分激動作用，可根據內環境中相關神經遞質水平來調節它的激動和拮抗作用，同時其對M1-5、H1、α1受體親和力低。SGA所致體質量增加與5-HT2C、M、H1受體親和力間可能的關系正是近年研究熱點之一[5]。

SGA致血脂代謝紊亂的機制研究甚少，體質量增加、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良等均與其有關，本研究中阿立哌唑和奧氮平等對血脂影響的差異可能部分緣于它們體質量改變的差異，且血脂影響的差異可能有其分子基礎[5-6]。有研究[5-6]報道：長期使用奧氮平的老鼠，其脂解活動抑制，激素敏感性脂肪酶的基因表達減少，脂肪酸合成酶基因表達增加。均反映了SGA對脂代謝影響的復雜性，個中詳細機制需深入研究。

本研究發現，奧氮平、喹硫平和利培酮可以使首發兒童青少年精神分裂癥患者空腹血糖產生統計學意義的增高，而阿立哌唑則不會。SGA對精神分裂癥患者糖代謝的影響程度因藥而異已經得到文獻共識[7-8]。抗精神病藥物影響糖代謝的機制目前尚不完全明確，歸納起來有4種主要假說：1)胰島素抵抗增強；2)組織對胰島素敏感性下降；3)SGA對5-HT受體的作用；4)體質量增加導致胰島素過度使用。其中“胰島素抵抗增強假說”最被認可。有研究[7]表明，胰島素抵抗增加既可以繼發于體質量增加和藥物對受體的作用，也可以是SGA對胰島或某些糖轉運蛋白的直接損傷作用。有研究[7-8]提示奧氮平和氯氮平對5-HT受體的作用可部分解釋胰島素抵抗，與傳統抗精神病藥相比，它們對5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C受體親和力增高，基礎研究發現5-HT1A受體拮抗劑可降低胰島素水平而提高血糖水平，故非典型抗精神病藥物對5-HT1A的部分作用可引起血糖升高。

[1] Gareri P,Segura García C,Manfredi V G L,et al.Use of atypical antipsychotics in the elderly:a clinical review[J].Clin Interv Aging,2014,9:1363-1373.

[2] Komossa K,Rummel Kluge C,Schwarz S,et al.Risperidone versus other atypical antipsychotics for schizophrenia[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,8(1):968-970.

[3] Overbeek W A,Vroede M A,Lahuis B E,et al.Antipsychotics and metabolic abnormalities in children and adolescents:a review of the literature and some recommendations[J].J Clin Psychiatry,2011,72(5):655-700.

[4] Pagsberg A K,Jeppesen P,Klauber D G,et al.Quetiapine versus aripiprazole in children and adolescents with psychosis-protocol for the randomised,blinded clinical tolerability and efficacy of antipsychotics (TEA) trial[J].BMC Psychiatry,2014,14:199.

[5] Sarkar S,Grover S.Antipsychotics in children and adolescents with schizophrenia:A systematic review and meta-analysis[J].Indian J Pharmacol,2013,45(5):439-446.

[6] Kirino E.Efficacy and safety of aripiprazole in child and adolescent patients[J].Eur Child Adolesc Psychiatry,2012,21(7):361-368.

[7] Kemp D E, Correll C U,Tohen M,et al.Associations among obesity,acute weight gain,and response to treatment with olanzapine in adolescent schizophrenia[J].J Child Adolesc Psychopharmacol,2013,23(8):522-530.

[8] Rodday A M ,Parsons S K,Correll C U,et al.Child and adolescent psychiatrists’ attitudes and practices prescribing second generation antipsychotics[J].J Child Adolesc Psychopharmacol,2014,24(2):90-93.

(責任編輯：況榮華)

2016-04-06

R971+.41

A

1009-8194(2016)09-0014-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.09.005