EVI—1融合基因陽性的急性髓系白血病伴β—地中海貧血基因攜帶1例報告及相關文獻復習

1 臨床資料

患者、女性、76歲、退休教師?；颊咭蚍磸托赝?0余年，頻繁發作并加重1 w于2014年7月11日入院擬行冠狀動脈造影，PCI治療。患者自訴20年前有貧血史，10年前因高血壓并反復胸痛，經武漢某三甲醫院診斷高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，規律口服非洛地平緩釋片、速效救心丸、拜阿司匹林、阿托伐他汀等藥物治療。無吸煙及飲酒史。患者近三年來單位組織體檢資料：多次血常規檢查WBC 15.00～25.00×109/L RBC 6.2～7.5×1012/L，HB 110～120 g/L，MCV 55～60 fl，PLT 550～750×109/L。白細胞分類以中性粒細胞為主。父母非近親結婚，已病故，死因不詳?；颊咝置盟娜耍涿脼棣?地中海貧血基因攜帶者，20年前死于急性白血病。其余2例非β-地中海貧血基因攜帶者，身體健康。患者女兒為β-地中海貧血基因陽性攜帶者。入院后查體：T：36.0℃，P 90次/min，R 20次/min，BP 150/60 mmHg，精神較差，中度貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結無腫大，胸骨無壓痛及叩擊痛，心肺聽診無異常，肝脾肋下未及，雙下肢輕度可凹性水腫。輔助檢查：血常規：WBC：13.55×109/L，RBC：4.29×1012/L，HB 73 g/L，MCV：56.20 fl，MCH 17.10pg，N 26.80%，L 70.40%，PLT：785×109/L。生化檢查：肝腎功能，電解質，血糖血脂，心肌酶譜等正常范圍。乙肝表面抗原陰性，丙肝抗體陰性。心臟及腹部彩超提示：主動脈瓣退行性病變，左房增大。脂肪肝、脾臟不大，腹膜后未見腫大淋巴結及異常包塊。胸片提示：慢性支氣管炎疾患，主動脈迂曲增寬。外周血細胞形態：①有核細胞以淋巴細胞為主，占74%，其中幼淋巴細胞占22%，原始細胞1%。②紅細胞體積偏小，部分淺區擴大。③血小板多見，叢狀分布為主，少數異常血小板（圓形及大型、長形等）。④未見其他異常細胞。地中海貧血基因檢測：未見α-地中海貧血基因缺失及突變，β-地中海貧血基因突變：27/28突變檢測陽性。異常血紅蛋白電泳陰性。骨髓穿刺檢查出現干抽。取外周血送血液腫瘤免疫分型檢查：所檢測抗原：HLA-DR，CD2，CD3，CD5，CD7，CD8，CD10，CD11b，CD13，CD14，CD15，CD19，CD20，CD22，CD33，CD34，CD38，CD56，CD64，CD71，CD117，CD123，MPO，cCD79a，cCD3，TDT，CD45，印象：在CD45/SSC點圖上設門分析，原始細胞分布區域可見異常細胞群體，約占有核細胞的41.5%，主要表達HLA-DR，CD5，CD13，CD33，CD34，CD38，CD117，CD123。提示：急性髓系白細胞（AML）。請綜合鑒別AML-M2等亞型。外周血白血病常見31種融合基因檢測：EVI-1基因陽性。JAK2/V617F融合基因檢測陰性。外周血染色體檢查：17號染色體等臂。綜合診斷：急性髓系白血病伴血小板增多癥，AML-M1/inv（3），inv（17），β-地中海貧血基因攜帶，高血壓病3級（很高危組），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，心功能Ⅳ級。治療：患者及家屬放棄行冠狀動脈造影介入治療，拒行化療，行控制血壓（非洛地平緩釋片）、擴張冠脈循環（硝酸異山梨酯緩釋片、麝香保心丸），抗血小板聚集（拜阿司匹林片，硫酸氯比格雷），調脂，輸血，口服羥基脲，吸氧及對癥支持治療，胸痛緩解出院，后多次因貧血加重誘發心絞痛發作住院行輸血及對癥治療，出院隨訪患者于2015年1月18日因突發心肌梗塞猝死。

2 討論

地中海貧血是因某個或多個珠蛋白基因異常引起一種或一種以上珠蛋白鏈合成減少或缺乏，導致珠蛋白鏈比例失衡，可引起溶血、無效紅細胞生成及不同程度小細胞低色素性貧血為特征。主要有α和β地中海貧血兩類，分別累及α和β珠蛋白基因。β地中海貧血多為β珠蛋白基因突變引 起[1]。近年來較多基因檢測應用于地中海貧血診斷及篩查，β地中海貧血?？蓹z查到-29、28、17、βE、41/42、43、71/72、654等突變基因[2]。β地中海貧血臨床表現輕重不一：重型β地中海貧血可出現地中海貧血面容、嚴重小細胞低色素性貧血、伴進行性肝脾腫大、長期需依賴輸血治療。輕型地中海貧血可無癥狀或有輕度貧血癥狀，偶見輕度脾大，HB常>100 g/l。部分呈靜止型：無貧血癥狀，肝脾無腫大。

急性白血?。ˋL）是造血干細胞的惡性克隆性疾病，AL病因和發病機制十分復雜，目前普遍認為，絕大多數AL是由環境與細胞遺傳物質相互作用引起的。根據流行病學研究表明，不同種族AL發病情況有所差異，患某些遺傳性疾病的兒童如Down綜合征、Fanconi綜合征、Bloom綜合征等AL發病率比正常人高許多倍，這些均提示AL發生于某些遺傳因素相關[3]?；颊弑救思捌涿镁鶠棣?地中海貧血基因攜帶者，均相繼發生AL，目前無家族性β-地中海貧血基因攜帶者與AL遺傳易感性相關性報道，不能排除家族性β-地中海貧血基因攜帶者白血病遺傳易感性。

過去常以形態學和細胞化學進行AL行FAB分類，將AL分為AML及ALL兩大類，現在將患者臨床特點與形態學和細胞化學、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學結合起來，形成了更科學的MICM分型。在骨髓干抽和無條件行活檢情況下，外周血形態學常作為診斷白血病依據，本例患者發病緩慢，外周血形態學更符合幼淋巴細胞白血病，如無外周血免疫分型檢查，極可能發生誤診?；颊咄庵苎庖叻中椭饕磉_髓系白血病細胞HLA-DR，CD13，CD33，CD34，CD38，CD117，CD123，符合急性髓系白細胞（AML），但同時伴有淋巴細胞CD5表達。

大多數白血病都有染色體異常。Inv（3）（q21，q26）等涉及3q26的染色體異?？蓪е翬VI-1基因重排，可作為獨立預后因素，常常提示預后不佳[4-6]。EVI-1融合基因陽性具有高度異質性，可見于除AML-M3以外各AML亞型，主要特點為相對性或絕對性血小板增多或骨髓中小巨核細胞增多，骨髓穿刺檢查可能出現干抽，有學者建議統一MIC命名為AML-M1/Inv（3）[6]。筆者也曾確診另外1例EVI-1融合基因陽性的急性髓系白血病患者，骨髓像及免疫分型表現為AML-M2，起病急，血象表現為高白血病細胞，中度貧血和嚴重血小板減少，未經化療，不到一周患者出現白血病細胞淤滯，顱內出血，誘發急性呼吸衰竭死亡。EVI-1融合基因陽性的急性髓系白血病可伴有其他染色體異常。近來不少報道實時定量RT-PCR可在10%左右原發性AML（包括有3q26異常的患者）中發現有EVI-1轉錄水平的升高。其結論一致均提示化療效果不佳，預后不良。

該患者起病緩慢，發病前多年體檢資料血常規提示血三系增生，以血小板增多為主，雖然檢測JAK2/V617F融合基因陰性，但仍無法排除患者由骨髓增殖性疾病基礎上發生新的基因突變轉換為急性白血病可能?；颊吖撬韪沙楹笪葱泄撬杌顧z是診斷本疾病診治過程缺陷之一。

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編輯/羅茗柯