重金屬暴露與乳腺癌相關性的研究進展

摘要：某些金屬能夠在缺乏雌二醇時激活雌激素受體，具有類雌激素的作用，可稱之為金屬雌激素。金屬雌激素分為兩類：金屬/類金屬陰離子和二價陽離子金屬。前者包括亞砷酸鹽，亞硝酸鹽，亞硒酸鹽，釩酸鹽等復合物，后者包括鎘，鈣，鈷，銅，鎳，鉻，鉛，汞和錫等金屬。金屬雌激素中研究最多的是重金屬鎘，它是普遍存在的環境污染物但其具體生理功能尚不清楚。本文綜述了目前鎘及二價陽離子金屬激活雌激素受體α機制的研究進展，總結了鎘在體內外的雌激素樣作用及其引發乳腺癌的潛在危險。

關鍵詞：重金屬；鎘；乳腺癌；雌激素受體；金屬雌激素

有人研究顯示乳腺癌某種程度上是由于環境雌激素的存在而導致的。存在于環境中的一些化學物質能表現出類似雌激素的活性[1]。植物雌激素，如香豆雌酚和異黃酮，是天然存在的可激活雌激素受體（ER）的非甾體類化合物，而異源雌激素化合物，如雙酚A、多氯聯苯及其代謝物，是人工合成的可激活雌激素受體（ER）的化學物質。與植物雌激素和異源雌激素相比，金屬雌激素是也可以激活雌激素受體的小金屬離子和類金屬。金屬雌激素可分為兩類：金屬/類金屬陰離子和二價陽離子金屬，前者包括砷，銻，亞硝酸鹽，亞硒酸鹽和釩酸鹽，后者包括鎘，鈣，鈷，銅，鎳，鉻，鉛，汞和錫[2，3]。本文著重闡釋二價陽離子金屬雌激素的作用機理及其在乳腺癌中的作用。

1 重金屬在體外的雌激素樣作用

有證據表明金屬雌激素能在體外激活雌激素受體α（ERα）。與雌二醇類似，鎘能誘導雌激素依賴性乳腺癌細胞的增殖，增加雌激素調節基因的轉錄和表達，如孕激素受體（PR）[4]，并通過ERK1/2和Akt途徑增強信號轉導。除了激活ERα，還有一些證據表明鎘能激活雌激素膜受體GPR30[5]。Zang Y等的研究沒能發現金屬在乳腺癌細胞中的基因組效應，但證明了金屬的非基因組效應。細胞培養條件下鎘不能在體外激活ERα，可能與硫酸鹽，磷酸鹽，硫辛酸和聚陰離子腐胺在培養基中的存在和數量干擾了金屬在體外發揮雌激素樣作用的能力。硫酸鹽和磷酸鹽形成不溶性鎘鹽，而硫辛酸和腐胺螯合金屬。雖然缺少較好的研究，但也有證據表明，其他二價金屬能在體外激活雌激素受體α。銅、鈷、鎳、鉛、汞、錫、和鉻（II）可誘導雌激素依賴性乳腺癌細胞的增殖， 增強雌激素調節基因的轉錄和表達，在轉染實驗中激活雌激素受體α，都支持這些二價陽離子金屬在體外的雌激素樣作用[6，7]。

2 重金屬在體內的雌激素樣作用

也有越來越多的證據表明，鎘能在體內激活ERα的基因組和非基因組通路，雌激素化合物可增大乳腺腺體和誘導雌激素反應性基因表達的能力，并能在乳腺中測量到。而且鎘的雌激素樣活性可被抗雌激素藥阻斷，研究表明鎘暴露能夠同時激活體內基因組和非基因組通路。Alonso-Gonzalez C等及Ali I等對小鼠中鎘的雌激素樣作用的研究發現小鼠的年齡和荷爾蒙狀態影響了鎘的雌激素反應。Ramachandran B等采用表達熒光素酶基因的C57BL/6小鼠通過飲食暴露于鎘，發現飲食也影響金屬的雌激素活性。綜上，已發表的研究提供的證據表明，鎘能激活體內的ERα，且鎘的雌激素效應依賴于嚙齒類動物的年齡、品種和品系、激素狀態，暴露的劑量和路徑，以及靶組織[8，9]。

3 重金屬暴露與乳腺癌

3.1重金屬的致癌性 金屬具有多種生物學功能：金屬如鉻，鈷，銅，鎳等是人體必需的金屬微量元素，它們在人體的代謝和呼吸、細胞膜的完整性和通透性、細胞增殖和凋亡中起重要作用[10]，但其濃度的改變也可導致疾病和毒性反應的發生。例如，低濃度的必需金屬可作為酶的組成部分，但在高濃度時就能抑制酶的活性。重金屬如鎘，鉛，汞和錫是非必需金屬，他們可通過模仿或阻斷必需金屬的功能而發揮其毒性作用。許多金屬可致癌，如鎘、鉻、和鎳都是已確定的人類和動物的致癌物，而銅、鉛和汞都是可能致癌物或共同致癌物。職業性重金屬暴露包括鎘，鉻，鎳，銅，鈷，鉛，和汞等，與肺癌高風險相關；鉻暴露增加肝癌，喉癌，食道癌和胃腸癌的患病風險；職業性接觸鎘和鎳與腎癌和前列腺癌相關；銅暴露與非霍奇金淋巴瘤和皮膚癌相關。鉛和汞暴露分別與神經膠質瘤和胃癌，前列腺癌和膀胱癌相關。在牙科工作的女性隨著就業時間的增加，罹患宮頸癌前病變的風險也增高。在動物學研究中，鎳，鈷，汞，鉛和鉻（Ⅵ）能誘導乳腺，腎，肺，肝，胰腺部位的癌和肉瘤以及注射部位的肉瘤[11]。盡管一些銅鹽能引發雞和老鼠身上的肉瘤，而另外的一些銅鹽和螯合物卻能抑制化學致癌物的致癌性，另外還沒有實驗數據表明錫是致癌物。

3.2重金屬暴露的途徑及含量 鎘廣泛分布于地表和礦山中，環境中鎘的主要來源是工業污染，且大多數的污染來自于冶煉廠的副產品。鎘在小溪和河流的一般水平反映了空氣和土壤中鎘污染的水平。大約70%有害垃圾站的地表水和地下水水樣中能檢測到鎘。一般人群主要通過環境暴露于重金屬，鎘暴露主要通過飲食來源、吸煙，及飲用水。在美國，20世紀70年代后期和20世紀80年代初的飲食研究發現土豆，谷物和谷物制品占成年男性鎘攝入量的絕大部分，分別為24%和36%。流體包括飲用水，占鎘攝入量的3.2%。在美國，飲食中鎘暴露量約為0.12～0.331ug/kgbw/day，其中1～6歲兒童的鎘暴露量最高。在德國的魯爾區，飲食來源的鎘暴露量為成人0.37ug/kgbw/day，兒童0.49ug/kgbw/day（平均年齡3.8年），幼兒0.17ug/kgbw/day（平均年齡1.8年），而在阿姆魯姆（德國北海的一個島嶼），飲食中攝取鎘為成人0.39ug/kgbw/day和兒童0.35ug/kgbw/day。類似的鎘暴露也出現在英國和瑞典，分別為0.2和0.25ug/kgbw/day[12，14]。吸煙是人類接觸鎘的另一重要來源，反映了肺對于可吸入金屬的高效吸收。每天一包香煙的鎘攝入量約為2～4μg。非吸煙者腎臟中鎘的濃度約為15～20微克/克組織，而在吸煙者中濃度加倍約30～40微克/克組織。高濃度的鎘也存在于健康婦女的乳房組織中（20～30微克/克組織）[14]。動物學研究表明，鎘可經胎盤轉移至發育中的胎兒，并隨妊娠時間推進而劑量增加。新生兒的胃腸道，肝臟，腎臟和血液中可檢測到極低劑量的鎘，但到30歲時，身體的鎘負荷量可能會達到30mg。鎘在體內的半衰期約為10～30年，這也許可以解釋金屬鎘在體內的顯著蓄積。

3.3重金屬暴露與乳腺癌 越來越多的流行病學證據表明鎘暴露能增加乳腺癌的患病風險。一項研究調查了1984年和1989年間33000個乳腺癌死者和117000非癌癥死者的死亡證明，發現職業性鎘暴露使白人女性罹患乳腺癌的風險增加了8%～20%，非裔美國女性增加了50%～130%。回顧性隊列研究表明女性從事金屬電鍍和涂布工作的標準化發病比率最高（相對風險：2.38）。尿鎘最高的女性比尿鎘最低的婦女罹患乳腺癌的風險高出2倍（OR：2.29 ，CI：1.3-4.2），約36%乳腺癌可能歸因于重金屬暴露。研究估計美國約35%的乳腺癌可能是鎘暴露導致的。最近Julin B等的一項前瞻性隊列研究表明，長期飲食中的鎘攝入量與絕經后婦女患乳腺癌的風險增加相關。長期膳食攝入鎘使絕經后婦女患子宮內膜癌的風險增加2.9倍（95%CI：1.05-7.79），這也為鎘暴露與激素依賴性癌癥的相關性提供了額外的證據。雖然這些流行病學研究表明鎘與乳腺癌相關，但需要進一步的實驗研究和流行病學研究以明確金屬暴露與乳腺癌發展之間的因果關聯[15，16]。

另外，還有一些證據表明其他金屬與乳腺癌的雌激素活性相關：銅，鈷和錫的濃度在乳腺癌患者的血清中顯著升高并隨疾病的階段變化，晚期時濃度最高[17]。銅的血清水平在絕經前乳腺癌患者中比絕經后患者高。指甲鉻水平與絕經后婦女患乳腺癌的風險存在不顯著相關，但與絕經前婦女存在負相關[18]。

4 總結

乳腺癌高發，但其根本原因在很大程度上是未知的。雌激素在乳腺癌病因中的顯著性表明環境雌激素的暴露可能增加罹患乳腺癌的風險。金屬雌激素包括金屬/類金屬離子和二價陽離子，如鎘，鈣，鈷，銅，鎳，鉻，鉛，汞和錫等。金屬雌激素能在缺乏雌二醇時激活雌激素受體，因此暴露于這些金屬就可能增加乳腺癌的患病風險。環境中金屬雌激素的暴露普遍存在且在過去的50～60年中顯著增加，許多金屬雌激素的生物半衰期很長（例如，鎘的半衰期為10～30年）并能長期蓄積在人體內，尤其是乳房。已有實驗研究表明鎘能在體內外激活 ERα，越來越多的流行病學證據也顯示出鎘暴露是乳腺癌患病的可能因素。雖然有證據表明重金屬暴露與乳腺癌間存在聯系，但鎘和其他金屬雌激素在乳腺癌病因中的致癌機制仍有待建立和討論。

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編輯/趙恒德