地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床觀察

摘要：目的 探討地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效及安全性。方法 收集2010年1月～2014年8月在我院治療的MDS患者38例。根據治療方法分為地西他濱組20例，聯合化療組18例。地西他濱組患者接受地西他濱治療，聯合化療組患者接受三尖杉酯堿+阿糖胞苷、柔紅霉素+阿糖胞苷聯合化療。觀察兩組患者的緩解率及總有效率情況，同時記錄兩組患者的不良反應發生情況。結果 聯合化療組、地西他濱組的總緩解率及總有效率比較無統計學差異（P>0.05）。地西他濱組的總不良反應發生率明顯低于聯合化療組（P<0.05）。結論 地西他濱應用于高危MDS的治療效果與傳統聯合化療方法基本一致，但不良反應發生率較低，因此是高危的MDS患者更優的治療方法，值得臨床推廣應用。

關鍵詞：地西他濱；骨髓增生異常綜合征；DNA高甲基化

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種因惡性造血干/祖細胞異質性所致的克隆型血液病。主要特征為骨髓造血細胞異常增生或無效造血，通常表現為血細胞減少、骨髓細胞增生，成熟細胞、幼稚細胞形態異常[1]。一些患者在疾病進展期間可因感染、出血等原因而死亡，晚期則因造血功能衰竭或轉為白血病，若進展為急性髓系白血?。ˋML），通常緩解率極低，并發癥及死亡率均增加，預后較差。近期一項調查研究報道，MDS發病率高達2.5～12/10萬，且有上升趨勢，其惡性程度在血液惡性腫瘤中位居第二[2]。研究證實，DNA甲基化異常特別是抑癌基因甲基化異常與MDS和白血病的發生密切相關，DNA高甲基化致使抑癌基因表達下調，進而使細胞分化受到抑制，最終會引起MDS的發生[3]。DNA甲基化狀態改變具有可逆性，因而通過逆轉基因的高甲基化是治療MDS的一個途徑。地西他濱作為低甲基化藥物，可抑制DNA的甲基化，故可用于MDS的治療。本研究采用地西他濱治療MDS，并與以往的聯合化療方法的療效進行對比觀察，以探討地西他濱的療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年1月～2014年8月在我院治療的MDS患者38例。均經骨髓涂片、免疫學、細胞遺傳學或活檢確診。根據治療方法分為地西他濱組20例，聯合化療組18例。地西他濱組男15例，女5例；32～73歲（47.4±5.4）歲；白細胞計數（2.1±0.3）×109/L，血小板計數（11.0±2.2）×109/L。聯合化療組男14例，女4例；31～75歲（48.0±6.0）歲；白細胞計數（2.1±0.4）×109/L，血小板計數（10.8±2.24）×109/L。兩組患者的性別、年齡、白細胞計數、血小板計數差異無統計學意義，符合科研設計的對照性要求。

1.2診斷標準 根據相關資料推薦的MDS診斷標準[4]，即滿足下列2條：①血細胞減少持續時間達6個月或以上，如果伴特異性核型或雙系形態異常，則僅需持續2個月；②除外其他疾病引起病態造血或（和）血細胞少。同時滿足以下項目中的1項或多項：①病態造血（≥10%）；②骨髓原始細胞5%～19%；③特異性的MDS相關核型，另根據流式細胞免疫表型、骨髓組織學和免疫組織化學分析輔助確診。

1.3方法 地西他濱組接受地西他濱治療，劑量為20mg/（m2·d），靜滴1h，第1～5d，一療程為4w。聯合化療組接受三尖杉酯堿（2～4mg/d，5～7d）+阿糖胞苷（100～200mg/d，5d）、柔紅霉素（20～40mg/d，3d）+阿糖胞苷（100～200mg/d，5d）治療，1療程為4w。所有患者治療期間均給予營養支持、止吐治療。兩組均進行4個療程的治療。

1.4判斷標準 所有患者治療后隨訪12個月。根據MDS的療效判斷標準進行判斷[5]：完全緩解：癥狀完全消失，中性粒細胞術≥1.5×109/L，血小板計數≥1.5×109/L，血紅蛋白≥100g/L，骨髓增生正?；蚪咏?，原始細胞≤5%，血細胞發育正常；部分緩解：癥狀明顯緩解，骨髓原始細胞較治療前減少≥50%；顯效：未達到部分緩解的最低標準，但≥8w病情無進展；無效：病情進展，轉為AMI?？偩徑饴?（完全緩解病例總數+部分緩解病例總數）/總病例數。總有效率=（完全緩解病例數+部分緩解病例數+顯效病例數）/總病例數。不良反應： 包括骨髓抑制、感染、肝功能異常、惡性、發熱等。

1.5統計學方法 計數資料用率描述，采用χ2檢驗，等級資料用秩和檢驗，設定α=0.05為檢驗標準，統計學軟件選用SPSS21.0版本。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較情況 聯合化療組、地西他濱組的總緩解率及總有效率比較無統計學差異（P>0.05），見表1。

2.2兩組不良反應發生情況 聯合化療組、地西他濱組的骨髓抑制、感染、肝功能異常、惡心、不明原因發熱發生率無統計學差異，但地西他濱組的總不良反應發生率明顯低于聯合化療組，差異有統計系意義（P<0.05），見表2。

3 討論

MDS患者在疾病進展過程中可因感染、出血等原因而死亡，晚期可轉為白血病，特別是高危MDS患者轉化為AML的概率極高，若轉為AML，緩解率極低，其并發癥和死亡率明顯升高，預后不良。地西他濱是一種2-脫氧胞苷類似物，其與5-氮雜胞嘧啶類似，但其效果明顯大于5-氮雜胞嘧啶，它屬于基化制劑，可逆轉DNA的甲基化過程，使抑癌基因高甲基化表達缺失，從而增加抑癌基因活性[6]。它通過以下兩個方面對腫瘤產生抑制作用[7]：①高濃度是具有顯著的細胞毒性，低濃度則可逆轉甲基化。以往的資料顯示，MDS患者若無法接受造血干細胞移植，則需積極化療，而去甲基化法深受臨床醫生所重視。近期有研究表明，地西他濱治療MDS具有較好的效果，應用于高危人群其總有效率可達49%，部分患者亦可出現細胞遺傳性轉化，那些起效的患者疾病病程發生了改變，轉化為AML的概率極大降低，因而可用于高危的MDS患者[8]。

本研究結果顯示，地西他濱組、聯合化療組組治療前性別、年齡、白細胞計數、血小板計數比較無統計學差異，且兩組的總緩解率、總有效率比較無統計學差異，說明地西他濱組的臨床療效與聯合化療組的療效基本一致，故可用于MDS的治療。進一步研究發現，地西他濱組的不良反應發生率明顯低于聯合化療組，提示地西他濱治療MDS的安全性更高，故其對高危MDS患者的治療效果更佳，這是由于其采用的5d方案，劑量較小所致。但是由于本研究所收集的樣本量較小，所選MDS均為高?；颊撸湓谒蠱DS患者的治療效果如何，尚待進一步研究證實。

總之，地西他濱應用于高危MDS的治療效果與傳統聯合化療方法基本一致，但不良反應發生率較低，因此是高危的MDS患者更優的治療方法，值得臨床推廣應用。

參考文獻：

[1]馬清君，冷青，季征.環孢素A聯合CAG方案治療中高危低增生性骨髓增生異常綜合征療效分析[J].中國全科醫學，2010，（05）：529-530.

[2]韓丹壘，郭靜明.骨髓微環境和骨髓增生異常綜合征的研究進展[J].中國全科醫學，2012，44（7）：2375.

[3]Tamburini J，Elie C，Park S.Effectiveness and tolerance of low to very low dose thalidomide in low-risk myelodysplastic syndromes[J].Leukemia Research，2009：547-550.

[4]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].北京：科學出版社，2007.

[5]韓迎利，傅晉翔.環孢素A聯合沙利度胺、造血生長因子治療低增生性骨髓增生異常綜合征20例分析[J].中國誤診學雜志，2009，81（4）：955.

[6]方寶枝，何廣勝，吳德沛，等.地西他濱治療成人急性髓細胞白血病的臨床觀察[J].腫瘤，2011，72（11）：99-100.

[7]Song LX，Xu L，Li X. Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia[J].Annals of Hematology，2012，（12）：1879-1886.

[8]郝杰，程澍，王艷煜.地西他濱聯合預激方案和傳統治療方案治療老年MDS/MPD轉化的急性髓系白血病的療效和安全性的比較研究[J].臨床血液學雜志，2014，16（1）：15-18.

編輯/成森