重癥肌無力與肉毒中毒臨床診治體會

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）、肉毒中毒為臨床常見的神經肌肉接頭疾病，兩者臨床表現可相似，若肌無力患者具晨輕暮重等明顯肌無力癥狀波動性特點，疲勞試驗陽性，再加上新斯的明試驗陽性，重復神經電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）低頻遞減等典型MG表現者，MG診斷不難（乙酰膽堿受體抗體檢測我院未開展，且其要在數天或數周后才能有結果，而且MG患者檢測敏感性僅約88%[1，2]）；若患者有明確自制臭豆腐、生冷、罐裝、腌制等易致肉毒桿菌污染食品服用流行病學史，RNS高頻遞增等典型肉毒中毒表現，肉毒中毒診斷不難，但在臨床實際工作中，由于患者臨床實際情況的復雜性，兩者存在易混淆情況，兩者臨床診治體會如下，供大家參考，以免延誤診斷與治療。

1 臨床資料

例1：女，50歲，以\"吞咽困難、四肢無力8d\"為主訴入院。既往有類風濕性關節(jié)炎病史。病情進行性加重，入院查雙眼瞼下垂，眼瞼下垂明顯不對稱，右側重，吞咽困難，四肢肌力弱，近端肌力3級，遠端4+級（肌力受損以近端明顯），感覺檢查無異常，病理征陰性；查頭MRI未見異常，胸片、腹部B超、大生化等常規(guī)檢查無異常，免疫全套示IgA4.71g/L，稍高，余未見異常，腫瘤六項、血沉、抗O+類風濕因子、甲狀腺功能測定、ENA酶譜、胸腺CT均未見異常；肌電圖示右面神經重復電刺激低頻遞減，右尺神經重復電刺激陰性；新斯的明試驗：初不明顯，間斷肌注新斯的明達2mg，患者瞼下垂及四肢無力較前好轉，呈陽性，結合患者臨床表現、肌電圖、新斯的明試驗等檢查結果考慮診斷MG，予溴吡斯的明口服后效佳，上述肌無力癥狀明顯好轉出院（患者及家屬拒絕使用激素及免疫球蛋白進一步治療）?；颊叱鲈汉蟊憩F肌無力明顯波動性，肌肉呈病態(tài)易疲勞，活動量大、走路時長肌無力加重，休息后肌無力明顯減輕，日常生活不受影響?；颊咦罱K確診MG。

例2：女，40歲，以\"視物成雙、漸進性四肢無力1月余\"為主訴由下級醫(yī)院轉入。病前1w有服用自制臭豆腐史（家人同吃，無不適）。入院查顱神經未見明顯異常，四肢肌力差，肌力受損近端明顯，近端肌力3級，遠端4+級，病理征陰性，感覺查未見異常。頭CT平掃未見異常，腦脊液常規(guī)、生化檢查正常，胸片、腹部B超、大生化等常規(guī)檢查無異常，甲狀腺激素水平測定正常，抗甲狀腺球蛋白抗體261.70IU/mL，增高，免疫全套示IgA6.36g/L，稍高，余未見異常，腫瘤六項、血沉、ENA酶譜、胸腺CT未見異常；RNS我院檢測陰性（入院前9d于下級醫(yī)院檢查示：雙側面神經、正中神經重復神經電刺激未見遞增遞減現象；雙側尺神經重復神經電刺激20Hz、50Hz出現遞增現象）；新斯的明試驗（-），患者否認晨輕暮重、肌無力癥狀存在明顯波動性，據患者臨床表現、肌電圖、新斯的明試驗檢查結果結合患者病前有服用自制臭豆腐史，初考慮肉毒中毒可能性大，建議患者使用肉毒抗毒素，患者拒絕（覺價貴），予溴吡斯的明60mgTid.po后患者肌無力明顯好轉出院。出院診斷肌無力原因待查，MG不除外，囑繼續(xù)口服溴吡斯的明，隨診。出院后患者表現易疲勞，不能干重活，休息后好轉，服用溴吡斯的明肌無力可明顯改善。患者最終確診MG。

例3：男，53歲，以\"視物成雙4d，加重伴吞咽困難及全身無力10d\"為主訴入院。病前10d前有服用自制臭豆腐史（家人同吃，無不適）。入院查精神差，雙眼瞼下垂，眼球運動障礙，外展、內收不全，張口困難，吞咽困難，構音障礙，四肢肌力4級，病理征陰性，感覺查未見異常。查頭MRI未見異常、胸片、腹部B超等常規(guī)檢查、大生化、免疫全套、甲狀腺功能測定、腫瘤六項等實驗室檢查、胸腺CT均無異常，肌電圖示右面神經重復電刺激低頻遞減，新斯的明試驗（+），患者訴肌無力有晨輕暮重特點，眼肌疲勞試驗可疑陽性，綜合患者臨床表現及肌無力特點、輔助檢查結果初考慮MG可能性大，予溴吡斯的明口服后療效初較明顯，肌無力有改善，后效差，加予激素及免疫球蛋白靜點，患者肌無力無改善，進行性加重，結合患者病前有服用自制臭豆腐史，考慮肉毒中毒可能性大，予靜點肉毒抗毒素治療后，患者臨床癥狀明顯改善后出院。結合患者臨床表現及病前服用自制臭豆腐史和肉毒抗毒素治療效果佳，最終確診肉毒中毒。

例4：男，68歲，以\"視物成雙、模糊5d\"為主訴入院。有長期早餐吃榨菜飲食習慣。入院查雙眼外展、內收受限，余顱神經檢查未見異常，四肢肌力正常，感覺查未見異常，病理征陰性。患者病情進展，入院第3d晨起后發(fā)現雙眼瞼下垂（眼瞼下垂明顯不對稱，以左側明顯），四肢無力，以雙上肢肌力受損明顯，雙上肢肌力3級，雙下肢5-級（病理征陰性），患者否認肌無力呈晨輕暮重等波動性特點，查頭MRI示雙側額葉、枕葉、右頂葉多發(fā)點狀缺血，胸片、腹部B超等常規(guī)檢查、大生化、免疫全套、甲狀腺功能測定、腫瘤六項等實驗室檢查、胸腺CT均無異常，新斯的明試驗弱陽性，疲勞試驗（+），考慮患者MG可能性大，予溴吡斯的明口服（期間查肌電圖示左面神經、左尺神經重復神經電刺激陰性），患者服用溴吡斯的明后肌無力有減輕，但改善不明顯，尤眼瞼下垂改善不明顯，加用激素及免疫球蛋白靜點，經上述治療后，患者臨床癥狀改善明顯（四肢肌無力及顱神經麻痹均明顯減輕），且肌無力呈明顯晨輕暮重等波動性特點。患者最終確診MG。

2 診治體會

2.1肌無力癥狀波動性 MG患者肌肉呈病態(tài)易疲勞，臨床肌無力常具有活動后加重、休息后減輕、晨輕暮重波動性特點，肌無力癥狀波動性為MG一重要臨床特征，對MG的診斷與鑒別診斷具有重要參考價值。但臨床需注意非所有MG患者肌無力均具有此明顯癥狀波動性特點，在重癥、急性進展性MG患者表現可不明顯，如例2、例4。例2患者于我科住院期間否認肌無力晨輕暮重、波動性特點，病情好轉出院后方表現肌無力明顯波動性，活動后加重，休息后減輕，不能干重活；例4患者住院期間初亦否認肌無力晨輕暮重、有波動性現象，在后使用激素及免疫球蛋白治療，病情好轉后訴肌無力呈明顯晨輕暮重等波動性特點。也就是說，臨床上當患者否認肌無力具有晨輕暮重等波動性特點時，我們不能除外MG診斷。臨床亦可見有些非MG患者訴肌無力亦存在此波動性特點，如例3，分析原因可能與肉毒中毒患者活動亦可致疲勞[2]有關，另不除外與肌無力波動性感覺為一主觀癥狀，受患者主觀因素影響可能。此點臨床診斷MG時需注意。故對患者進一步行疲勞試驗確認到底有無肌無力波動性特點及程度如何十分重要。

2.2疲勞試驗 令受累骨骼肌連續(xù)活動后肌無力明顯加重，休息后恢復，稱為疲勞試驗陽性[1，3]。疲勞試驗陽性為MG診斷一重要佐證。由于MG患者臨床肌無力癥狀波動性（活動后加重、休息后減輕，晨輕暮重等）受患者主觀因素影響可能較大，且在重癥及MG急性進展期可能表現不明顯，臨床考慮診斷MG時，除詢問患者肌無力有無晨輕暮重等波動性特點外，需進一步行疲勞試驗以進一步明確患者臨床肌無力有無波動性這一重要特點。如例4患者，雖否認肌無力波動性特點，但查疲勞試驗陽性，結合新斯的明試驗陽性等，對其最終確診MG起重要作用。故臨床考慮診斷MG，需重視行疲勞試驗檢查。疲勞試驗為MG查體一重要試驗，對MG診斷有重要意義。臨床行疲勞試驗檢查需注意具體做法與判定標準需正規(guī)[4，5]，以避免因方法不正規(guī)及受檢查者主觀因素等影響致假陽性等情況而延誤診斷。另外需注意肉毒中毒患者活動亦可致疲勞，如例3，但不如MG那么顯著[2]。臨床對疲勞試驗可疑陽性肌無力患者尤要結合余檢查結果及病史進行綜合分析判斷。

2.3新斯的明試驗 膽堿酯酶抑制劑能增加神經肌肉接頭突觸間隙乙酰膽堿（Ach）含量，常能改善MG患者肌無力癥狀，MG患者新斯的明試驗常陽性，抗膽堿酯酶治療常有效。新斯的明試驗陽性對MG診斷有重要意義，有重要輔助診斷價值。但臨床須注意非所有MG患者該試驗均陽性，該試驗陰性不能除外MG。對于乙酰膽堿受體（AchR）破壞嚴重的重癥MG患者，膽堿酯酶抑制劑療效不佳或無療效，新斯的明試驗可為弱陽性甚或陰性[4]。如例4MG患者新斯的明試驗僅表現弱陽性，患者對其后溴吡斯的明療效亦不佳（四肢肌無力改善不明顯，瞼下垂無改善），直至后使用激素及免疫球蛋白治療（抑制自身免疫治療，病因治療）療效佳，患者瞼下垂及四肢肌無力癥狀消失，僅遺留少許眼外肌運動障礙（復視），后出院繼續(xù)口服硫唑嘌呤免疫治療后，上述復視癥狀亦漸消失。臨床尚需注意由于新斯的明試驗中選擇肌注新斯的明量偏小所致試驗假陰性情況，如例2。此例MG患者雖肌注新斯的明1mg后新斯的明試驗呈陰性，但予溴吡斯的明口服后療效佳，肌無力明顯改善（該患者偏胖、BMI偏大）。故臨床考慮MG，行新斯的明試驗時，需依患者體重、病情嚴重程度等個體化選擇新斯的明肌注量（1～2mg）[1]，避免肌注量小引起試驗假陰性而延誤診斷。例1患者新斯的明間斷肌注達2mg后，方呈陽性表現。臨床亦需注意新斯的明試驗陽性亦非MG所獨有，也可見于其它神經肌肉接頭疾病，如肉毒中毒等[1]，如例3，但MG常明顯，且陽性率較高。故僅依新斯的明試驗陽性不能確診MG，需結合病史、疲勞試驗、肌電圖等表現進行綜合判斷。

2.4重復神經電刺激（RNS） 對MG患者行RNS檢查，低頻刺激可呈遞減反應，為其一重要電生理特征，RNS低頻遞減陽性，對MG的診斷有重要價值。需注意：①臨床考慮診斷MG可能，為避免抗膽堿酯酶藥物對RNS檢查結果的干擾，RNS檢查應在停用新斯的明17h后進行，最好24h后進行，否則可出現假陰性[1，5]，如例4。由于患者當時病情進展、危重，臨床是先予溴吡斯的明口服后方行的RNS檢測（檢測前未停藥），RNS檢測陰性，不能除外抗膽堿酯酶藥物致假陰性可能。②雖然RNS低頻遞減陽性為MG一重要特征，對MG診斷幫助很大（如例1），但臨床需注意非所有MG患者RNS檢測均呈低頻遞減陽性，陽性率非100%，可為陰性，如例2。RNS陰性不能除外MG。RNS檢測陽性率與患者MG類型、病情嚴重程度及檢測肌肉部位、數量等因素有關，在疾病的不同階段陽性率亦可不同。一般于重癥、非眼肌型患者檢測結果陽性率高，多受累肌肉檢測，尤近端肌肉檢測可提高陽性率。于疾病恢復期RNS檢測可轉為陰性[2，4，5]。③另外亦需注意神經肌肉接頭其它疾病，如肉毒中毒，RNS檢測亦可呈低頻遞減陽性，如例3。RNS依肉毒中毒病程、疾病進展不同時期、病情嚴重程度不同表現可不同，重癥可出現低頻遞減陽性[2]。也就是說，RNS檢測低頻遞減陽性非僅出現在MG患者，對MG診斷的特異性非100%。臨床僅憑RNS檢測低頻遞減陽性無法確診MG。④最后需補充一提的是臨床上我們所說的RNS檢測遞增、遞減陽性有明確的規(guī)定標準。動作電位波幅第4或第5波比第1波在低頻刺激時遞減15%以上（部分定為10%），高頻刺激時遞減30%以上方分別稱為低頻遞減陽性和高頻遞減陽性。高頻刺激動作電位最高波幅比第1波波幅遞增達100%以上稱為遞增陽性[5，6]，57%以上為可疑陽性[1]。臨床在做出RNS結果判斷上需注意以上遞增、遞減陽性判斷標準，上述例2，我們最后在仔細查閱患者在下級醫(yī)院RNS檢測數據時發(fā)現其雙側尺神經20Hz、50Hz重復電刺激波幅遞增幅度并未達到陽性診斷標準（僅為17.6%～23.7%），故臨床上我們須準確了解RNS遞增、遞減陽性標準，方能做出準確的RNS結果判斷，以免誤診。

2.5肉毒中毒流行病學史 肉毒中毒患者常有服用自制臭豆腐、豆瓣醬、生冷、腌制、罐裝等易致肉毒桿菌污染食品流行病學史，對肉毒中毒診斷十分有幫助，若同時服用者亦出現肌無力等類似表現，十分利于肉毒中毒診斷。對于單個發(fā)生的肉毒中毒病例，診斷起來有一定難度。小鼠毒素中和試驗以及對可疑食物的培養(yǎng)，可證實診斷，但臨床不易開展。此外由于肉毒中毒患者在綜合醫(yī)院病源量有限，涉及檢測試劑、經濟學方面等原因使得肉毒毒素血清學及糞便檢測在綜合醫(yī)院亦不易開展。臨床診治肉毒中毒時發(fā)現同食自制臭豆腐等易致肉毒中毒食物者，僅個別發(fā)病者亦不少見，如例3（家人同食，未發(fā)?。４它c臨床需注意。此外臨床尚發(fā)現有些MG患者肌無力發(fā)病前亦有明確自制臭豆腐等易致肉毒中毒食品服用史，如例1、例2患者，例4患者亦有服用榨菜飲食習慣，也就是說臨床肌無力診斷時需注意在服用自制臭豆腐等易致肉毒中毒食品后出現的肌無力非一定為肉毒中毒，雖然易致肉毒桿菌污染食品服用史對肉毒中毒診斷十分必要和重要，但臨床僅憑該類食品服用史，在缺乏病原學有關檢查的情況下無法確診肌無力一定為肉毒中毒所致。有些MG患者肌無力發(fā)病前亦有明確自制臭豆腐等服用史，此點臨床需注意。MG患者在服用自制臭豆腐等后發(fā)病在臨床上究竟為巧合，抑或為一誘發(fā)因素，若是，其具體誘發(fā)機制又是怎樣，目前尚不可知，臨床可繼續(xù)觀察。

2.6癥狀不對稱性 MG患者臨床眼外肌麻痹癥狀（眼瞼下垂、斜視、復視等）常不對稱[1，4]，上述例1、例4MG患者眼瞼下垂明顯不對稱。臨床肌無力考慮MG、肉毒中毒等神經肌肉接頭疾病所致時，若患者出現眼瞼下垂等眼外肌麻痹表現明顯不對稱時利于MG診斷。

2.7抗膽堿酯酶藥物療效 服用溴吡斯的明后輕、中度全身型MG多有效，某些眼肌型療效可不佳，重癥MG常無效[1]。輕、中度肉毒中毒患者服用溴吡斯的明后肌無力癥狀可有好轉[1]。如例3肉毒中毒患者在病情初期使用溴吡斯的明后肌無力有改善。

綜上所述，新斯的明試驗陽性、RNS低頻遞減等均非MG所獨有，亦可見于肉毒中毒患者；上述檢查陰性亦不能除外MG。兩者典型病例診斷不難，但在臨床實際工作中，由于患者起病形式、病程、就診時間、病情嚴重程度等不同，MG患者臨床肌無力癥狀波動性、新斯的明試驗結果、電生理RNS表現、膽堿酯酶抑制劑療效等存在多樣性與復雜性，有時與肉毒中毒很難區(qū)別，此時需對患者既往疾病史尤甲亢等自身免疫性疾病史、發(fā)病誘因（食物飲用史、感冒、勞累等）、起病形式、癥狀波動性、疲勞試驗、新斯的明試驗結果、電生理RNS表現等進行綜合分析判斷，才能對MG與肉毒中毒進行有效診斷與鑒別診斷，以防誤診誤治。

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