納米藥物載體及其制備方法

【摘要】：由于現(xiàn)代納米技術(shù)的迅速發(fā)展以及納米藥物載體無(wú)法代替的優(yōu)勢(shì)，納米藥物輸送體系得以建立起來(lái)，并且展示出了非凡的效果，攻克了醫(yī)藥領(lǐng)域的許多傳統(tǒng)難題。因此本文主要介紹了納米藥物輸送體系中的幾種常見(jiàn)的納米藥物載體的基本情況，列舉了它們常用的制備方法，其中較詳細(xì)地描述了它們最常應(yīng)用的制備方法。

【關(guān)鍵詞】：納米藥物載體；基本情況；制備方法

納米科技的發(fā)展及納米藥物輸送體系的建立使得醫(yī)藥領(lǐng)域很多傳統(tǒng)難題得以解決，納米藥物載體相比于傳統(tǒng)藥劑具有無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。首先納米藥物載體粒徑小，比表面積大，其次在它表面經(jīng)靶向基團(tuán)修飾后可實(shí)現(xiàn)靶向給藥，使得藥物利用度有很大程度地提高，同時(shí)納米載體可延長(zhǎng)藥物的消除半衰期，大大提高了藥物的穩(wěn)定性，提高療效并減少副作用。目前，常見(jiàn)的納米藥物載體有脂質(zhì)體、高分子聚合物、金納米顆粒、介孔二氧化硅、量子點(diǎn)等。

一、脂質(zhì)體

1965年，英國(guó)學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)體。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開(kāi)，雙分子層厚度約為4nm。后來(lái)，將這種具有類(lèi)似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊稱(chēng)為脂質(zhì)體。1971年，英國(guó)Rymen等人開(kāi)始將脂質(zhì)體用作藥物載體。

脂質(zhì)體是由磷脂分子在水相中通過(guò)疏水作用形成的，因此制備脂質(zhì)體所強(qiáng)調(diào)的不是膜組裝，而是如何形成適當(dāng)大小、包封率高和穩(wěn)定性高的囊泡。制備的方法不同，脂質(zhì)體的粒徑可從幾十納米到幾微米，并且結(jié)構(gòu)也不盡相同。目前，制備脂質(zhì)體的方法較多，常用的有薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、溶劑注入法和復(fù)乳法等，這些方法一般稱(chēng)為被動(dòng)載藥法，而PH梯度法、硫酸銨梯度法一般稱(chēng)為主動(dòng)載藥法。其中，薄膜分散法是最原始但又是迄今為止最基本和應(yīng)用最廣泛的脂質(zhì)體的制備方法。將磷脂和膽固醇等類(lèi)脂及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑，然后將此溶液置于一大的圓底燒瓶中，在旋轉(zhuǎn)減壓蒸干，磷脂在燒瓶壁上會(huì)形成一層很薄的膜，然后加入一定量的緩沖溶液，充分震蕩燒瓶使脂質(zhì)膜水化脫落，即可得到脂質(zhì)體。這種方法對(duì)水溶性藥物可獲得較高的包封率，但是脂質(zhì)體粒徑在0.2-5um之間，可通過(guò)超聲波儀處理或者通過(guò)擠壓使脂質(zhì)體通過(guò)固定粒徑的聚碳酸酯膜，在一定程度上降低脂質(zhì)體的粒徑。

二、高分子聚合物

高分子聚合物是指一類(lèi)由許多相同的、簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)單元通過(guò)共價(jià)鍵重復(fù)連接而成的高分子量化合物，其相對(duì)分子質(zhì)量通常在10～106以上的大分子物質(zhì)，其分子所含原子數(shù)通常數(shù)幾萬(wàn)、幾十萬(wàn)甚至高達(dá)幾百萬(wàn)個(gè)。

天然聚合物多從自然植物經(jīng)物理或化學(xué)方法制取，合成聚合物由低分子單體通過(guò)聚合反應(yīng)制得。聚合方法通常有本體（熔融）聚合、溶液聚合、乳液聚合和懸浮聚合等，依據(jù)對(duì)聚合物的使用性能要求可對(duì)不同的方法進(jìn)行選擇，如帶官能團(tuán)的單體聚合常采用溶液或熔融聚合法。

三、金納米顆粒

金納米顆粒主要是膠體金，也稱(chēng)金溶膠，是由金鹽被還原成原金后形成的金顆粒懸液。膠體金顆粒由一個(gè)基礎(chǔ)金核及包圍在外的雙離子層構(gòu)成，緊連在金核表面的是內(nèi)層負(fù)離子，外層離子層則分散在膠體間溶液中，以維持膠體金游離于溶膠間的懸液狀態(tài)。膠體金顆粒的基礎(chǔ)金核并非是理想的圓球核，較小的膠體金顆粒基本是圓球形的，較大的膠體金顆粒（一般指大于30nm以上）多呈橢圓形。

金納米顆粒的主要還原材料是氯金酸，常用的還原劑有檸檬酸鈉、鞣酸、抗壞血酸、白磷、硼氫化鈉等。根據(jù)還原劑類(lèi)型以及還原作用的強(qiáng)弱，可以制備0.8-150nm不等的膠體金。最常用的制備方法是檸檬酸鹽還原法，首先將氯金酸配制成0.01%水溶液，取100mL加熱至沸，然后在攪動(dòng)下準(zhǔn)確加入一定量的1%檸檬酸三鈉水溶液，繼續(xù)加熱煮沸15min（此時(shí)可觀察到淡黃色的氯金酸水溶液在檸檬酸鈉加入后很快變灰色，繼而轉(zhuǎn)成黑色，，隨后逐漸穩(wěn)定成紅色，全過(guò)程約2-3min）。最后冷卻至室溫后用蒸餾水恢復(fù)至原體積。用此法可制備16-147nm粒徑的膠體金，金顆粒的大小取決于制備時(shí)加入的檸檬酸三鈉的量。

四、介孔二氧化硅

介孔二氧化硅具有有序且連續(xù)可調(diào)的介孔結(jié)構(gòu)，大的比表面積，優(yōu)良的生物相容性及表面功能基團(tuán)易于被修飾等特性，更是成為藥物輸送體系研究的熱點(diǎn)。

介孔二氧化硅納米顆粒的合成始于20世紀(jì)90年代，Yanagisawa和Kresge分別在1990和1992年合成了具有六方、立方孔道，孔徑為2-10nm的MCM-41、MCM-48型介孔二氧化硅材料，并將其用于工業(yè)催化。目前常用的合成方法有溶膠-凝膠法、水熱合成法、相轉(zhuǎn)變法、沉淀法和微波合成法等。其中，應(yīng)用最多的是溶膠-凝膠法和水熱合成法，這兩種方法主要是以有機(jī)硅源為原料，以有機(jī)表面活性劑為模板來(lái)形成納米顆粒，然后再通過(guò)溶劑萃取或高溫煅燒過(guò)程去除模板，形成具有介孔結(jié)構(gòu)的納米二氧化硅顆粒。由于介孔二氧化硅具有骨架結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、孔徑規(guī)則且在2-50nm范圍內(nèi)連續(xù)可調(diào)、表面富含羥基易于修飾等優(yōu)點(diǎn)，因此，可以有效裝載和輸送不同大小和種類(lèi)的藥物。

五、量子點(diǎn)

量子點(diǎn)是由有限數(shù)目的原子組成，三個(gè)維度尺寸均在納米數(shù)量級(jí)。量子點(diǎn)一般為球形或類(lèi)球形，是由半導(dǎo)體材料制成的、穩(wěn)定直徑在2～20 nm的納米粒子。量子點(diǎn)是在納米尺度上的原子和分子的集合體，既可由一種半導(dǎo)體材料組成，也可以由兩種或兩種以上的半導(dǎo)體材料組成。作為一種新穎的半導(dǎo)體納米材料，量子點(diǎn)具有許多獨(dú)特的納米性質(zhì)。

迄今量子點(diǎn)的制備方法，主要有物理方法和化學(xué)方法，以化學(xué)方法為主。量子點(diǎn)的軟化學(xué)制備方法有兩種：一種是采用膠體化學(xué)的方法在有機(jī)體系中合成，另一種是在水溶液中合成。金屬有機(jī)合成法：點(diǎn)的研究是20世紀(jì)90年代最早從鑲嵌在玻璃中的CdSe量子點(diǎn)開(kāi)始的。CdSe納米晶體的制備是一個(gè)最成功的例子。1993年，Bawendi等第一次使用二甲基鎘（Cd（CH3）2）、三辛基硒化膦作為前體，三辛基氧化膦（TOPO）作為配位溶劑，合成了高效發(fā)光的硒化鎘量子點(diǎn)，由于CdSe納米顆粒不溶于甲醇，可以加入過(guò)量甲醇，通過(guò)離心分離得到CdSe納米顆粒，其量子產(chǎn)率約為10%。水相直接合成法：在水相中直接合成量子點(diǎn)具有操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性高、成本低、表面電荷和表面性質(zhì)可控，容易引入功能性基團(tuán)，生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，其優(yōu)良的性能有望成為一種有發(fā)展?jié)摿Φ纳餆晒馓结槨．?dāng)前，水相直接合成水溶性量子點(diǎn)技術(shù)主要以水溶性巰基試劑作穩(wěn)定劑。近些年來(lái)又發(fā)展了用其它類(lèi)型試劑做穩(wěn)定劑制備水溶性量子點(diǎn)的方法，Sondi等用氨基葡聚糖作穩(wěn)定劑，在室溫下合成了CdSe量子點(diǎn)。

納米藥物載體由于無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)，使得它在醫(yī)藥生物領(lǐng)域發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并且在之后很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)會(huì)一直被利用，來(lái)解決醫(yī)學(xué)上的疑難雜癥，特別是對(duì)癌癥的治療。因此，熟悉納米藥物載體以及它常用的制備方法，可以讓我們更好地來(lái)制造它，利用它，發(fā)展它。