馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者血栓前狀態(tài)的影響研究

宋志芳，鄭澤琪

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·論著·

馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者血栓前狀態(tài)的影響研究

宋志芳，鄭澤琪

目的 探討馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者血栓前狀態(tài)的影響。方法 于2014年6月—2015年9月選取在南昌大學第一附屬醫(yī)院就診的高血壓1級患者126例。根據(jù)血清同型半胱氨酸(Hcy)水平，將納入患者分為單純高血壓組(Hcy<10 μmol/L，n=35)和H型高血壓組(Hcy≥10 μmol/L，n=91)；采用隨機數(shù)字表法，將H型高血壓組患者分為對照組(n=46)和試驗組(n=45)。單純高血壓組和對照組患者口服馬來酸依那普利片，試驗組患者口服馬來酸依那普利葉酸片，均連續(xù)服用6個月。結(jié)果 H型高血壓組患者血小板α顆粒膜糖蛋白(CD62p)、血小板溶酶體膜蛋白(CD63)、血管性假性血友病因子(vWF)、纖維蛋白原(Fg)、血栓素B2(TXB2)、纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)高于單純高血壓組，組織型纖溶酶原激活物(t-PA)低于單純高血壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前對照組和試驗組患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、PAI-1低于對照組，t-PA高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，試驗組患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、PAI-1低于治療前，t-PA高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而對照組患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 H型高血壓患者存在更為嚴重的血栓前狀態(tài)，馬來酸依那普利葉酸片在有效降低H型高血壓患者血壓的同時，可以改善患者的血栓前狀態(tài)，有助于防止心腦血管事件的發(fā)生。

高血壓；高同種半胱氨酸血癥；依那普利；葉酸；血栓前狀態(tài)

宋志芳，鄭澤琪.馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者血栓前狀態(tài)的影響研究[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(31)：3812-3816.[www.chinagp.net]

SONG Z F,ZHENG Z Q.Impact of enalapril maleate folic acid tablets on prethrombotic state in patients with H-type hypertension[J].Chinese General Practice，2016，19(31)：3812-3816.

WHO疾病預防控制中心(CDC)的疾控分類目錄認為，健康成年人的空腹血清同型半胱氨酸(Hcy)水平為5～15 μmol/L，當血清Hcy水平≥10 μmol/L時稱為高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)，高血壓伴Hhcy稱為H型高血壓[1]。一項針對國內(nèi)6個城市的研究數(shù)據(jù)顯示，我國約有75%的成年高血壓患者伴血漿Hcy水平升高，平均血漿Hcy水平為15 μmol/L[2]。Hhcy是心腦血管疾病，特別是腦卒中發(fā)生的獨立危險因素[3-4]，而高血壓和Hhcy在導致心腦血管事件上具有協(xié)同作用，可將血管疾病的風險提高10.3倍[5]。有研究結(jié)果顯示，血栓前狀態(tài)對心腦血管事件的發(fā)生有促進作用[6]，但H型高血壓與血栓前狀態(tài)是否有密切關(guān)系尚不明確。馬來酸依那普利葉酸片在降低血壓的同時，也可以降低血清Hcy水平[7]，但其是否有助于改善患者的血栓前狀態(tài)亦不清楚。本研究分析了H型高血壓患者血小板活性、凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)的改變，并探討馬來酸依那普利葉酸片對患者血栓前狀態(tài)的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2014年6月—2015年9月選取在南昌大學第一附屬醫(yī)院就診的高血壓1級患者126例。高血壓1級的診斷標準參照《中國高血壓防治指南2010》，收縮壓140～160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓90～100 mm Hg[8]。納入標準：(1)年齡40～70周歲；(2)治療依從性好。排除標準：(1)繼發(fā)性高血壓；(2)合并腦卒中、冠心病、糖尿病等；(3)伴肝腎功能損害；(4)合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、深靜脈血栓等；(5)近期使用過抗凝、抗血小板藥物；(6)妊娠及哺乳期婦女。本研究通過了南昌大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準，納入患者及家屬均知情同意。1.2 研究方法 根據(jù)血清Hcy水平，將納入患者分為單純高血壓組(Hcy<10 μmol/L，n=35)和H型高血壓組(Hcy≥10 μmol/L，n=91)；采用隨機數(shù)字表法，將H型高血壓組患者分為對照組(n=46)和試驗組(n=45)。1.2.1 治療方法 (1)單純高血壓組和對照組患者均口服馬來酸依那普利片(上海現(xiàn)代制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號14021811)，10 mg/次，1次/d，連續(xù)服用6個月。(2)試驗組患者口服馬來酸依那普利葉酸片(深圳奧薩制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號20140302，含馬來酸依那普利10 mg、葉酸0.8 mg)，10.8 mg/次，1次/d，連續(xù)服用6個月。

1.2.2 基本資料收集 由本研究小組成員采用查閱電子病歷的方法，收集患者的基本資料，包括性別、年齡、合并癥、既往史及近期服用藥物等。

1.2.3 體格指標測量 采用標準測量法測量患者的身高、體質(zhì)量，并計算BMI；采用日本歐姆龍公司生產(chǎn)的MOBIL無創(chuàng)便攜式動態(tài)血壓監(jiān)測儀測量患者血壓，并計算平均動脈壓(MAP)，MAP=(收縮壓+2×舒張壓)/3[9]。

1.2.4 實驗室指標檢測 采用日立7180型全自動生化分析儀檢測血糖、血脂指標及Hcy水平，空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)采用葡萄糖氧化酶法，Hcy采用雙試劑循環(huán)酶法，試劑盒由杭州麗珠醫(yī)療器械有限公司提供；采用美國Becton-Dickinson公司生產(chǎn)的Facscalibur流式細胞儀檢測血小板α顆粒膜糖蛋白(CD62p)、血小板溶酶體膜蛋白(CD63)水平，抗血小板膜受體的相應熒光標記抗體由法國Immunotech公司提供；采用北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的酶標儀檢測血管性假性血友病因子(vWF)、纖維蛋白原(Fg)、血栓素B2(TXB2)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)及纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)水平，檢測方法為ELISA法，試劑盒由上海太陽生物技術(shù)公司提供。所有指標檢測嚴格按操作說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者性別、平均年齡、BMI、MAP、FPG、TG、LDL比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 單純高血壓組和H型高血壓組患者血栓前狀態(tài)指標比較 兩組患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 對照組和試驗組患者治療前后血栓前狀態(tài)指標比較 治療前兩組患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，試驗組患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而對照組患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

3 討論

血栓前狀態(tài)是機體可能發(fā)生血栓形成的狀態(tài)，與血管內(nèi)皮、血小板、凝血、抗凝和纖溶等密切相關(guān)。vWF、CD62p、CD63、TXB2、t-PA、PAI-1、Fg分別反映了血管內(nèi)皮細胞、血小板、凝血-抗凝-纖溶及血液黏附變化，是反映血栓前狀態(tài)較為靈敏和特異的指標，臨床上常被作為診斷血栓前狀態(tài)的實驗室指標[10]。其中，vWF是反映血管內(nèi)皮細胞受損的靈敏指標[11]，是

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients in three groups

表2 單純高血壓組和H型高血壓組患者血栓前狀態(tài)指標比較Table 2 Comparison of prethrombotic state indexes of patients in hypertension group and H-type hypertension group

表3 對照組和試驗組患者治療前后血栓前狀態(tài)指標比較Table 3 Comparison of prethrombotic state indexes of patients in control group and experiment group before and after treatment

在血管內(nèi)皮受損部位受凝血酶的刺激由血管內(nèi)皮細胞和巨核細胞合成與分泌的多聚體，可黏附蛋白、介導血小板與血管基底膜結(jié)合[12]。TXB2、CD62p、CD63是反映血小板活化的靈敏度和特異度均較高的分子標志物。TXB2是血栓素A2(TXA2)在體內(nèi)的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，TXA2是體內(nèi)較為強烈的血小板聚集劑和血管收縮劑，在發(fā)揮生物學效應后可快速轉(zhuǎn)化為無活性的TXB2，TXB2可間接反映血小板活化程度，是血小板活化靈敏指標之一[13]。CD62p[14]、CD63[15]分別存在于靜息血小板胞質(zhì)內(nèi)的α顆粒膜和溶酶體膜上，血小板受到刺激發(fā)生活化時可被整合到活化血小板質(zhì)膜內(nèi)，成為血小板活化的標志。Fg是血液高凝狀態(tài)指標，是心腦血管疾病的獨立危險因素[16]，其水平增高可激活Ⅶ因子，使血流黏滯度增加，促進血小板激活，同時激活PAI-1，從而導致血液流變學異常，血流阻力增加、血流變慢，有利于血栓形成[17]。t-PA與PAI-1主要由血管內(nèi)皮細胞合成，t-PA可使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，進而裂解纖維蛋白(原)，并水解多種活化凝血因子，導致血液纖溶活性增強。PAI-1是血漿中t-PA的主要生理抑制劑，可阻礙t-PA激活纖溶酶原的作用[18]。血漿中的纖溶活性調(diào)節(jié)主要取決于t-PA/PAI-1，當PAI-1水平升高，t-PA水平下降，t-PA/PAI-1失調(diào)時，可促進血栓形成[18]。

有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血漿中血管內(nèi)皮損傷標志物及凝血因子含量增加、血液流變學發(fā)生改變，證實高血壓患者存在血栓前狀態(tài)[19]。而H型高血壓患者存在兩種危險因素，即高血壓和Hhcy。本研究結(jié)果表明，H型高血壓患者的CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、PAI-1水平均明顯高于單純高血壓組患者，而t-PA明顯低于單純高血壓組患者，提示H型高血壓患者較單純高血壓患者存在更為嚴重的血管內(nèi)皮損害、血小板活化、凝血功能增強及纖溶功能減退，具有更高的血栓形成風險。血栓前狀態(tài)是心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)之一，可能是H型高血壓患者易發(fā)生心腦血管病的機制，但其具體致病機制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)。Hcy可通過自由基損傷、鈣離子超載、促氧化作用、誘導內(nèi)皮細胞凋亡、減少內(nèi)皮依賴性血管舒張因子與內(nèi)皮源性超極化因子的產(chǎn)生、激活血管緊張素Ⅱ的1型受體及誘導內(nèi)皮表型發(fā)生變化等機制破壞血管內(nèi)皮[20-21]；通過抑制血管內(nèi)皮生成一氧化氮及促進花生四烯酸釋放，誘導血小板黏附與聚集并促進血小板產(chǎn)生血栓素[22]；通過抑制凝血因子滅活及增加凝血因子活性，發(fā)揮促凝作用[23]；通過抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮細胞表面的表達，降低抗凝血酶的活性及抑制蛋白C的抗凝作用，從而抑制抗凝系統(tǒng)[24]；抑制纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，減少纖維蛋白水解，從而促進血栓形成[25]。另外，Hhcy還有促進血壓升高的作用，一方面可通過促進血管內(nèi)皮細胞合成與釋放內(nèi)皮素，降低一氧化氮合酶活性，減少一氧化氮的產(chǎn)生，使血管舒縮功能發(fā)生障礙；另一方面可增強血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，繼而促進血壓升高[26-28]。

降低血清Hhcy較為安全、有效的途徑是補充葉酸，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能夠抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，兩種藥物同時應用具有明顯的協(xié)同作用。馬來酸依那普利葉酸片是全球第1個被批準用于治療H型高血壓的藥物，在拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的同時可降低血清Hcy水平[7]。但其與單純馬來酸依那普利片相比，能否進一步改善H型高血壓患者的血栓前狀態(tài)尚不清楚。本研究對91例H型高血壓患者進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療6個月后，與單純馬來酸依那普利片治療組患者相比，馬來酸依那普利葉酸片治療組患者的Hcy、CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、PAI-1均明顯下降，t-PA升高。表明馬來酸依那普利葉酸片在降低血壓和Hcy水平的同時，還可以改善H型高血壓患者的血栓前狀態(tài)。也就是說，與單純馬來酸依那普利片治療相比，馬來酸依那普利葉酸片可以更有效地減少H型高血壓患者的心腦血管事件發(fā)生風險。

綜上所述，H型高血壓患者較單純高血壓患者具有更高的血栓形成風險，因此對高血壓患者用藥前應常規(guī)檢測Hcy，確診是否為H型高血壓。對H型高血壓患者在降壓治療的同時降低Hcy水平，有助于減輕患者的血栓前狀態(tài)，對減少心腦血管事件的發(fā)生有重要意義。

作者貢獻：宋志芳負責試驗設計與實施、資料收集與評估，撰寫論文、成文并對文章負責；鄭澤琪參與試驗實施、評估、資料收集，同時對文章進行質(zhì)量控制與審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Impact of Enalapril Maleate Folic Acid Tablets on Prethrombotic State in Patients with H-type Hypertension

SONGZhi-fang,ZHENGZe-qi.

DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity;InstituteofHypertensionofJiangxi,Nanchang330006,China

SONGZhi-fang,DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity;InstituteofHypertensionofJiangxi,Nanchang330006,China;E-mail:szfmm@163.com

Objective To investigate the impact of enalapril maleate folic acid tablets on prethrombotic state in patients with H-type hypertension.Methods From June 2014 to September 2015,126 level-one hypertension patients who received treatment in the First Affiliated Hospital of Nanchang University were selected.According to the serum homocysteine(Hcy) levels,the included subjects were divided into simple hypertension group(Hcy<10 μmol/L,n=35) and H-type hypertension group(Hcy≥10 μmol/L,n=91);H-type hypertension patients were divided into control group(n=46) and experiment group(n=45) by random number table method.Patients in simple hypertension group and control group were treated with enalapril maleate tablets orally,patients in experiment group were treated with enalapril maleate folic acid tablets orally,and both of them took continuously for six months.Results The platelet a granule membrane glycoprotein(CD62p),platelet lysosome membrane protein(CD63),von willebrand factor(vWF),fibrinogen(Fg),thromboxane B2(TXB2),plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) of patients in H-type hypertension group were significantly higher than those in simple hypertension group,and its tissue-type plasminogen activator(t-PA) was significantly lower(P<0.05).The comparison of CD62p,CD63,vWF,Fg,TXB2,t-PA and PAI-1 between patients in control group and experiment group before treatment was not significantly different(P>0.05);CD62p,CD63,vWF,Fg,TXB2,and PAI-1 of patients after treatment in experiment group were significantly lower than those in control group,while t-PA was significantly higher(P<0.05).After treatment,CD62p,CD63,vWF,Fg,TXB2,and PAI-1 of patients in experiment group were significantly lower than those before treatment,while t-PA was significantly higher(P<0.05);while CD62p,CD63,vWF,Fg,TXB2,t-PA,and PAI-1 of patients in control group compared with those of patients before treatment were not significantly different(P>0.05).Conclusion H-type hypertension patients have presented even more severe prothrombotic state,and enalapril maleate folic acid tablets can effectively reduce the blood pressure of H-type hypertension patients and improve their prethrombotic state at the same time,which helps prevent the occurrence of cardiovascular and cerebrovascular events.

Hypertension;Hyperhomocysteinemia;Enalapril;Folic acid;Prethrombotic state

330006 江西省南昌市，南昌大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西省高血壓病研究所

宋志芳，330006 江西省南昌市，南昌大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西省高血壓病研究所；E-mail：szfmm@163.com

R 544.1 R 589.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.31.011

2016-05-04；

2016-09-18)