海馬容積 腦脊液Aβ42 T-tau含量預測老年患者術后發生POCD的準確性分析

黃曉東 王和節

海馬容積 腦脊液Aβ42 T-tau含量預測老年患者術后發生POCD的準確性分析

黃曉東 王和節

目的探討ROC曲線及Logistic回歸模型評價術前MRI測定海馬體積及腦脊液β淀粉樣蛋白42與tau濃度預測老年患者發生術后認知功能障礙（POCD）的準確性。方法所有132例患者術前使用MRI測定海馬體積，術中取2ml腦脊液檢測Aβ42和tau的濃度，通過Z分法評價認知功能，根據是否發生POCD，分為非POCD組和POCD組。利用ROC曲線確定截斷值。結果POCD組腦脊液Aβ42含量、Aβ42/ T-tau比值及海馬容積顯著低于非POCD組。POCD組T-tau含量顯著高于非POCD組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析表明，腦脊液T-tau濃度（OR=1.011，95% CI為1.005-1.017）為POCD發病正相關因素，海馬體積（OR=0.131，95% CI為0.0030-0.562），腦脊液Aβ42濃度（OR=0.993，95% CI為0.989-0.996）為負相關因素，海馬容積、腦脊液Aβ42、T-tau濃度，腦脊液Aβ42/T-tau比值及Logistic回歸模型擬合AUC分別為0.818，0.806，0.878，，0895，0.904。其中以Logistic回歸模型擬合AUC最大。根據ROC曲線靈敏度為0.88和特異度為0.85，Youden指數=0.73，對應的預測概率為0.49，確定該點為最佳截斷值。結論術前MRI測定海馬體積及腦脊液β淀粉樣蛋白42與tau濃度均有區別POCD是否發生的預測價值。海馬體積-腦脊液生化模型對POCD預測價值最高，評估能力高等。

海馬體積 術后認知功能障礙 β淀粉樣蛋白42 tau蛋白 風險模型

術后認知功能障礙（POCD）是手術后常見的中樞神經系統并發癥，其發病因素及發病機制非常復雜，涉及中樞神經、內分泌、免疫等各大系統紊亂，其次與術中麻醉程度、創傷應激密切相關。目前尚缺乏預測發生POCD的有效指標，國內有研究［1-2］分別就海馬容積及腦脊液生物學指標（腦脊液Aβ42/T-tau比值）預測POCD的發生，本研究擬評價術前MRI測定海馬體積，并測試腦脊液生化學指標預測老年患者術后發生POCD的準確性，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年12月杭州市婦產科醫院杭州市婦幼保健院與溫州市中西醫結合醫院擇期擬在腰椎蛛網膜下腔-硬膜外聯合麻醉下行全髖或膝關節置換術骨科患者132例，入院后均行常規頭顱MRI檢查排除神經系統器質性疾病。所有患者均愿意配合并提供完整的相關病史及實驗室檢查資料。納入標準：（1）患者均無認知功能障礙史。（2）無手術禁忌證，并自愿配合完成各項檢查者。排除標準：（1）伴有意識障礙、失語、嚴重聽力或視力障礙及不能獨立完成量表檢查。（2）伴有影響認知系統的疾病。（3）患有其他代謝、內分泌及感染等因素引起的癡呆，譫妄狀態等精神障礙。（4）長期服用抗精神病藥物，嚴重心、肝、腎功能障礙。所有標本的收集均經受試者本人或家屬同意并簽署知情同意書，本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 方法 （1）手術及麻醉方法：入選ASA Ⅱ-Ⅲ的擇期全髖或膝關節置換術患者共132例，所有患者于入院后次日清晨空腹測肝腎功能、凝血功能、血常規、血脂等常規生化指標。經充分術前準備后，入手術室后采用左側臥位行腰椎蛛網膜下腔-硬膜外聯合穿刺，蛛網膜下腔穿刺成功后取2ml腦脊液，腰麻藥物為羅哌卡因，頭端置入硬膜外導管4cm，控制在T10平面以下。所有患者圍術期管理依照醫療常規進行，術后給予充分鎮痛。收集的腦脊液混勻后，儲存于-70℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定腦脊液Aβ-42和T-tau的濃度，并計算Aβ-42/T-tau比值。記錄麻醉時間、手術時間、術中出血量、輸血量和輸液量。分別于術前、術后7d行神經心理學測試。（2）神經心理學測試：神經心理學測試參照文獻［1］分別于術前和術后7d進行神經心理學的測試，檢測項目包括：①累加。②視覺再生。③聯想學習。④數字廣度。⑤數字符號。⑥連線。并進行評分。神經心理學的測驗由經過專業培訓的神經內科醫師實施，計算Z分，任意2項單項測試結果的Zi≥1.96定義為POCD。根據患者是否發生POCD，分為非POCD組和POCD組。（3）海馬容積測定：海馬容積測定參照文獻［2］術前采用1.5T磁共振機（Siemens公司，德國）測定海馬體積，根據顱內容積對海馬體積進行標準化處理，標準化的海馬體積=（實測海馬體積/顱內容積）×1000。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件分析，計量資料以（x±s）表示，用t檢驗，非正態分布變量用四分位數表示，檢驗水準：α=0.05。Logistic回歸篩選變量，計算OR值及其95% CI。以Logistic回歸模型計算得出的預測概率為檢驗變量，以及海馬體積、腦脊液Aβ-42、T-tau濃度及腦脊液Aβ-42/T-tau比值為變量，并進行ROC曲線分析。

2 結果

2.1 POCD組與非POCD組術前及術中臨床及生化指標的結果比較 見表1、2。

表1 兩組術前及術中臨床及生化指標的比較（正態分布數據，x±s）

表2 兩組腦脊液Aβ42/ T-tau指標的比較（非正態分布數據）

2.2 兩組患者神經心理學測試的結果比較 見表3。

表3 兩組患者神經心理學測試結果的比較［分，（x±s）］

2.3 Logistic回歸分析 見表4。

表4 POCD發病因素的Logistic回歸分析

2.4 海馬容積、腦脊液Aβ42、T-tau濃度及Logistic回歸模型擬合能力分析及ROC最佳臨界點確定 海馬容積、腦脊液Aβ42、T-tau濃度，腦脊液Aβ42/T-tau比值及Logistic回歸模型擬合受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別為0.818，0.806，0.878，0895，0.904。其中以Logistic回歸模型擬合AUC最大且＞0.9，95 %可信區間為（0.852～0.956），標準誤為0.027（P＜0.001）。該模型擬合能力高（表5，表6）。根據ROC曲線靈敏度為0.88和特異度為0.85，Youden指數=0.73，對應的預測概率為0.49，確定該點為最佳診斷點。即各影響因素根據Logistic回歸模型計算的概率≥0.49時，與POCD發病的相關性較大。見圖1-5。

圖1 海馬體積擬合效果的ROC曲線

表5 各影響因素受試者工作特征曲線下面積（AUC）

圖2 腦脊液Aβ42濃度擬合效果的ROC曲線

圖3 腦脊液T-tau濃度擬合效果的ROC曲線

圖4 腦脊液Aβ42/T-tau比值擬合效果的ROC曲線

圖5 Logistic回歸模型擬合效果的ROC曲線

表6 各影響因素ROC最佳截斷值及Youden指數

3 討論

POCD的發病機制尚不明確，國內研究［3-5］提示術后認知功能障礙與患者的年齡、所采取的麻醉方式、手術創傷、術中出血量以及低血壓所造成的應激反應和腦組織低灌注等密切相關。為排除上述干擾，本資料中所有患者一般情況及術中情況各指標比較無差異。

國內［2］有研究表明，術前MRI測定的海馬體積可準確地預測老年患者術后認知功能障礙的發生與否。截斷值為4.96。以海馬體積預測發生POCD的準確率為77.8%，靈敏度為92.3%，特異度為70.0%，而本資料中，單純以海馬體積預測老年患者POCD的截斷值為5.02，靈敏度為74%，特異度為88%，Youden指數為0.62，AUC面積為0.818，診斷擬合能力中等。而臨床工作中一項預測指標的靈敏度和特異度均超過80%即可滿足需要；故作者認為以海馬體積截斷值為5.02，判斷POCD發生尚不能滿足預測指標需要。

認知功能相關的診斷包括臨床癥狀及生物學標志物，臨床癥狀早期常不易發覺，而生物學標志物相對比較客觀。目前用來診斷POCD的生物學標志物其敏感度和特異度均不高，故尋找高敏感度及特異度，能夠反映POCD 病理學特點的生物學標志物意義十分重大。國外學者等認為，有記憶缺失的 MCI 是 AD 的極早期階段［6］，而在 AD 的臨床前期，腦內已經出現SPs，而Aβ42 是SPs的主要成分，最先沉積于腦中且毒性更大，由于其在腦組織內的沉積過多，使得 CSF和血清中含量明顯減少。而 Tau蛋白水平的改變則是其后續的反應［7］。測定CSF 中 T-tau 蛋白及 Aβ-42水平對POCD的判斷具有一定預測性價值。且國內相關研究提示［1］，腦脊液Aβ-42/T-tau預測老年患者發生POCD的靈敏度為91.7%，特異度為81.2%，腦脊液Aβ-42/T-tau的截斷值為2.0，而本資料中，分別以腦脊液Aβ42、T-tau濃度，腦脊液Aβ42/T-tau比值對POCD進行預測，AUC分別為0.806，0.878，0.895，其中以腦脊液Aβ42/T-tau比值最高，接近0.90，但靈敏度為73%，特異度為98%，但上述指標均未達到臨床工作中一項預測指標的靈敏度和特異度要求。故單純依靠海馬容積、腦脊液Aβ42、T-tau濃度，腦脊液Aβ42/T-tau比值等預測POCD，仍有不足之處。

本資料表明，“海馬容積-腦脊液生物指標模型”判斷POCD易感性的能力高。靈敏度為88%和特異度為85%符合臨床工作預測指標需要。雖然上述各大影響因素的調查容易得到，但傳統的模型對于個體發現各大影響因素的預測性及提供相應個體化治療策略上仍有欠缺。海馬容積-腦脊液生物指標Logistic模型，有利于制定POCD的監測和干預策略。因此，通過多因素Logistic回歸分析方法篩選變量（該模型所涉及的POCD易感危險因素）在預測POCD高危個體有一定的價值，當個體將其危險因素狀況代入所建立的Logistic回歸模型，如果計算的概率≥0.49時，即可對個體POCD發生進行預警，提示應加強檢查并提供有效的個體治療策略。

［1］王海紅,李井柱,畢燕琳,等.腦脊液Aβ-42與tau濃度比值預測老年患者發生術后認知功能障礙的準確性.中華麻醉學雜志,2015,35(4)：405-408.

［2］陳明華,歐陽文.MRI測定海馬體積預測老年患者發生術后認知功能障礙的準確性.中華麻醉學雜志,2010,30(3)：306-309.

［3］王曉楠,白小娟,齊國先,等.老年H型高血壓與認知功能障礙的關系. 中國動脈硬化雜志,2013,21(10)：894-898.

［4］劉聚堂.硬膜外阻滯對老年胃癌全身麻醉下根治術后患者認知的影響. 中國當代醫藥,2014,21(27)：90-92.

［5］夏曉明.高血壓與老年人輕度認知功能障礙關系的研究現狀.中國慢性病預防與控制,2010,18(3)：328-329.

［6］Dubois B, ML Albert. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer's disease. Lancet Neurol, 2004, 3(4)： 246-248.

［7］Smith E, Egorova S, Blacker D, et al. Magnetic resonance imaging white matter hyperintensities and brain volume in the prediction of mild cognitive impairment and dementia. Arch Neurol, 2008, 65(1)：94-100.

ObjectiveThe hippocampus volume and cerebrospinal fl uid（CSF）concentration prediction of amyloid beta 42 and T-tau evaluated postoperative cognitive dysfunction（POCD）of elderly patients by ROC curve and logistic regression.Methods132 patients were performed to measure the volume of hippocampus formation by MRI before surgery. The cerebrospinal fl uid（CSF）concentration prediction of amyloid beta 42 and T-tau were collected from those patients. We used the Z score to identify POCD. All patients were divided into POCD group and non-POCD group according to the results of the tests. The cut-off value for POCD and non-POCD patients was determined by ROC curve.ResultsThe hippocampus volume，Aβ42，and the ratio Aβ42/ T-tau in POCD group were signifi cantly lower than those in non-POCD group. And the CSF T-tau in non-POCD group was signifi cantly lower than those in POCD group. Logistic regression analysis showed that the CSF T-tau concentration（OR=1.011，95% CI 1.005-1.017），hippocampal volume（OR=0.131，95% CI 0.0030-0.562），CSF Aβ42（OR=0.993，95% CI 0.989-0.996）. The AUC of the hippocampal volume，CSF Aβ42，T-tau，CSF Aβ42/T-tau and Logistic regression model were 0.818，0.806，0.878，and 0895，0.904. The AUC of Logistic regression model was the most valuable. The overall accuracy of prediction was 0.85 of sensitivity，0.88 of specifi c and 0.73 of Youden index. The best cut-off value was 0.49.ConclusionThe hippocampal volume，CSF of amyloid beta 42 and T-tau are valuable as predictors of POCD. Hippocampal volume - CSF biochemical model is most valuable.

Hippocampus volume Postoperative cognitive dysfunction Amyloid beta-42 protein Total tau protein Risk model

310008 杭州市婦產科醫院麻醉科（黃曉東）

325008 浙江省溫州市中西醫結合醫院麻醉科（王和節）