克唑替尼治療晚期非小細胞肺癌不良反應及癥狀的觀察和護理

潘曉君 李玉梅 俞瑛

(同濟大學附屬上海市肺科醫院，上海 200433)

克唑替尼治療晚期非小細胞肺癌不良反應及癥狀的觀察和護理

潘曉君 李玉梅 俞瑛

(同濟大學附屬上海市肺科醫院，上海 200433)

目的 觀察晚期非小細胞肺癌患者服用克唑替尼后的癥狀和不良反應，并制訂相應的護理措施。方法 對60例明確診斷為非小細胞肺癌且ALK陽性(或者ROS1陽性)的患者，口服克唑替尼(每天2次，每次250 mg)，應用中文版安德森癥狀評估表及服藥后出現的不良反應制訂調查問卷，在患者出院后通過電話隨訪的方式進行調查。結果 60例患者服用克唑替尼后副反應主要集中在視覺效應、食欲不振、疲倦、肝功能異常、血細胞減少、惡心、嘔吐、便秘及腹瀉，患者癥狀群主要有疲乏、睡眠不安、苦惱、食欲差、惡心、嘔吐；程度均為輕度。結論 通過電話回訪動態觀察服用克唑替尼60例患者的不良反應和對生活質量的影響，及時提供有效專業的護理措施，可以預防和減輕患者的不適癥狀，提高患者的生活質量。

克唑替尼； 不良反應； 癥狀評估； 護理

Crizotinib； Adverse effect； Symptom assessment； Nursing

肺癌是全球癌癥中病死率最高的腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC )約占80%[1]。目前晚期NSCLC的一線化療主要以第3代含鉑兩藥方案為主，有效率約30%，而2線化療有效率更低。隨著肺癌驅動基因研究的深入，研究者們相繼發現了間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)、ROS1、RET 等基因重排在非小細胞肺癌中的作用[2-3]。克唑替尼(crizotinib)可以通過抑制ALK基因、ROS1基因從而發揮遏制腫瘤生長的作用，是第1個針對ALK進行靶向治療的藥物，用于治療診斷為ALK或ROS1陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者[4]。部分研究顯示:ALK重排陽性的NSCLC患者對克唑替尼有效率達50%～60%，且大部分患者為2線及以上患者，安全性好。然而克唑替尼是剛進入臨床僅1年多的靶向藥物，迄今為止關于其副作用及相應護理的報道仍然較少。本文持續追蹤近一年來在我科服用克唑替尼的60例患者，觀察其服藥后的療效及副作用，并進行必要的護理干預，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2014年3月-2015年3月診斷為ALK陽性(或者ROS1陽性)的非小細胞肺癌患者60例，男32例，女28例，年齡22～76歲，平均年齡(51±6.1)歲，病理類型均為腺癌，按國際抗癌聯盟肺癌分期標準分為：ⅢB期2例, IV期58例。其中基因突變類型：2例為ROS1融合，58例為EML4-ALK融合。均為放療和(或)化療失敗和(或)初診患者拒絕接受放化療者,均有可測量病灶。納入標準：年齡≥18歲；知情同意,自愿參加本研究；無理解障礙；ALK陽性(或者ROS1陽性)的非小細胞肺癌患者。 排除標準：意識障礙；有精神疾患；合并嚴重的心、腎、肝疾病；服藥3個月內，出現疾病進展或者不能耐受的毒副作用需停用藥者。

1.2 方法

1.2.1 開放式問卷調查工具 問卷由3項內容構成，包括：(1)病人一般資料：病人姓名、性別、年齡、職業、文化程度、家庭月收入、婚姻狀態、診斷、確診時間、醫藥費支付方式、日常照顧者。(2)服藥后出現的不良反應及程度(根據國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統NCI-CTCAE 4.0[5]判斷不良反應分級)包括：視覺效應(閃光、視力模糊、重影)；疲倦；胃腸道不適(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)；食欲不振；肝功能異常；血細胞減少(白細胞、血小板)等。(3)肺癌安德森癥狀評估量表(MDASI)是美國德克達斯州大學安德森癌癥中心于2000年研制的多癥狀自評量表，中文版(MDASI-C)第一部分為13個條目，評估癌癥患者在過去24 h中13種癌癥常見癥狀的嚴重程度；第二部分是6個條目，主要評估癥狀對癌癥患者生活的影響程度。各項內容采用數字評分法，以0～10分計分， 10分表示癥狀極其嚴重，0分表示無癥狀，MDASI-C內部一致性信度：0.84～0.86[6]。本文運用MDASI-C第一部分對患者進行癥狀的評估，內容包括：患者發生氣短、口干、疼痛、嗜睡、健忘、悲傷、麻木、疲乏、食欲差、睡眠不安、苦惱、惡心、嘔吐的嚴重程度。

1.2.2 出院宣教及電話隨訪 患者基因配對成功后即出院口服克唑替尼，指導患者每天定時口服克唑替尼2次，每次250 mg，連續給藥，不可中斷。囑患者每月查血常規及肝腎功能一次，并取得患者同意。出院后接受護士至少3個月的電話隨訪，每個月電話隨訪二次，每次隨訪時間20～30 min。電話隨訪內容包括：(1)患者服藥的依從性。(2)患者服藥后出現的不良反應。(3)運用MDASI-C對患者進行癥狀評估。

1.3 評價指標 不良反應評價參照實體瘤的療效評價標準按照WHO抗癌藥物毒性反應分度(抗癌藥物毒性反應分為0～IV度)進行毒性評價。癥狀群的搜集從服藥后第1個月開始對患者的生活質量應用安德森癥狀評估表進行評價，經護理干預后第3個月再次評價一次。

1.4 統計學方法 運用SPSS 16.0軟件錄入與分析數據。采用構成比、標準差、卡方檢驗描述性統計方法分別描述患者的不良反應和癥狀得分情況。

2 護理

2.1 常規護理措施 (1)病情觀察：觀察患者服藥后的毒副作用和癥狀評估。(2)用藥指導：指導患者每天定時口服克唑替尼2次，每次250 mg，連續給藥，不可中斷，與食物同服或不同服均可。整粒膠囊吞服，不可嚼碎、溶解服用，不可打開膠囊，不可與柚子汁、葡萄汁一起服用。(3)飲食指導：以高熱量、高維生素、高蛋白、低脂、易消化、清淡的食物為主，少量多餐。(4)安全防護指導：指導患者生活中注意安全，特別是有不良反應如視覺效應的患者，注意防止發生跌倒、墜床、燙傷、碰傷等意外。(5)休息與活動指導：指導患者保證充足的睡眠，若情況允許，鼓勵患者進行適當的有氧運動，如太極拳、慢走等。

2.2 不良反應的護理

2.2.1 視覺效應 這是克唑替尼的主要不良反應[7]。囑患者要減少看電視、讀書、讀報等用眼過度的活動，減輕眼疲勞。患者活動時動作要緩慢，地面保持干燥，穿防滑拖鞋，清理走道障礙物，桌椅放置在適當的地方且不宜隨意移動，日常用品放在隨手易拿取的地方，且不要使用易碎的玻璃制品。有條件的家庭可建議在家中安裝扶手，病人起身活動可扶住扶手，避免意外發生。視覺的改變是用藥前期一過性的不良反應，可隨著服藥時間的延長自行緩解。通過護理干預，患者均未發生意外。

2.2.2 消化不良、惡心、嘔吐 評估患者進食情況，幫助其制訂合理的飲食計劃，配合營養師的指導，每日供給熱量為30～60 J/g，供應蛋白質1.5 g/kg·d-1，其中動物蛋白質含量為20% ～ 30%。鼓勵患者進食高熱量、高維生素、高蛋白、低脂、易消化、清淡的食物，以半流質軟食為主，首選稀粥，加入瘦肉糜、綠葉蔬菜等，若患者嘔吐頻繁應暫停飲食，可在嘔吐緩解時給予清淡的流質或半流質飲食，少食多餐。這些患者均未發生嚴重嘔吐不能進食，若出現嚴重嘔吐不能進食的情況，可去醫院就診。

2.2.3 腹瀉 可指導患者適當改變食物的形態，食用增加大便體積的食物，如芋頭、山藥等。鼓勵患者適量飲水，少量多餐。少吃芹菜、香蕉等促進腸蠕動的食物。可多進食溫熱、脂肪含量少的食物，如瘦肉、香菇、西蘭花等。腹瀉每天超過3次時，指導患者服用蒙脫石散粉劑沖服，每次1袋，每日3次。若腹瀉嚴重，應去醫院就診。

2.2.4 便秘 可為患者提供個性化的飲食指導[8]，每天吃含纖維素較多的蔬菜, 如芹菜、菠菜、韭菜500 g以上；每晚睡前飲用一杯蜂蜜水(250 mL～300 mL溫開水加蜂蜜3湯匙或4湯匙)；每天飲水2 500 mL(包括食物含水1 000 mL、開水或果汁約1 500 mL), 應特別強調晨起飲用溫開水量應大于500 mL；適當食用花生、芝麻、核桃等含油脂多的堅果類食物。養成定時排便的習慣，不要拖延。經飲食調整后便秘沒有改善，可指導口服杜秘克，大黃蘇打等藥物改善便秘。

2.2.5 血細胞減少、肝功能異常 患者服藥后每個月門診隨訪查血常規和肝功能一次，有兩例患者出現I度白細胞降低，兩例患者出現I度血小板降低。10例患者出現I度轉氨酶升高。患者門診隨訪后均未停藥。白細胞降低者遵醫囑予利血生40 mg tid口服；血小板降低者予血寧糖漿10 mL tid口服，囑患者要多臥床休息，減少活動，防止擦傷、碰傷等意外，保護皮膚黏膜的完整。刷牙時用軟毛牙刷，動作要輕柔，勿用牙簽剔牙，避免損傷牙粘膜。飲食上可多食高蛋白、升血細胞的食物如：瘦肉、山藥、枸杞、紅棗、花生衣、阿膠等。肝功能異常者予阿托莫蘭400 mg tid口服。患者對癥治療后每個月復查血指標，直至正常后停止對癥治療。

2.2.6 對患者生活質量的影響

2.2.6.1 苦惱 這是患者表現出的主要癥狀，由于藥物進入臨床不久，還未納入醫保系統。藥物的價格昂貴，對于大部分的家庭經濟壓力很大，很多患者為此苦惱。護士在回訪中應指導家屬多與患者溝通，耐心開導鼓勵患者，由于該藥需要長期服用，藥物公司規定連續服用4個月的克唑替尼，且疾病有所緩解的患者可在第5個月開始獲得贈藥，大大減輕了患者的經濟負擔，加強患者戰勝疾病的信心。

2.2.6.2 疲乏 可采取以下措施：(1)護士要鼓勵患者向家屬傾訴煩惱及情緒，以便于患者的心理問題能及時得到緩解。(2)根據患者的年齡以及心肺功能等情況綜合身體狀況，鼓勵其進行適當的有氧運動，研究表明 , 有計劃的有氧運動可以明顯地減輕癌因性疲乏。此外,可指導患者通過自身有意識、有步驟地對肌肉反復進行緊張-松弛的循環練習，循序漸進地進行肌肉放松訓練。(3)指導患者保持充足的睡眠。

2.2.6.3 睡眠不安 告知家屬為患者創造一個良好的睡眠環境，保持室內溫度和濕度適宜，光線調暗，保持安靜；睡前不可過度飲水，以免增加夜間如廁次數；睡前可喝一小杯熱牛奶或者用熱水泡腳促進入眠；減少白天睡眠時間，以免影造成夜間難以入睡。若上述方法無效，可睡前半小時口服溫和的助眠藥物如棗仁安神膠囊1～2粒。

3 結果

3.1 60例患者服用克唑替尼常見不良反應主要有視覺效應。有50例(83.33%)患者服藥后出現了視覺改變，最早發生在服藥后第5天。35例患者出現視力模糊和閃光幻覺；15例患者出現重影。視覺的改變是用藥前期一過性的不良反應，服藥一個月后可自行緩解。其他不良反應，見表1。

表1 克唑替尼不良反應程度分布 例(%)

3.2 其他癥狀程度 利用安德森癥狀評估表對患者進行癥狀評估后顯示60例患者均未發生氣短、口干、疼痛、嗜睡、健忘、悲傷和麻木，其他癥狀，見表2。

表2 患者其他癥狀程度分布 例(%)

4 討論

克唑替尼可以有效控制晚期肺腺癌的進展，PROFILE1001研究[9]共納入119例患者，克唑替尼組的客觀緩解率(ORR)為61%，中位緩解持續時間為48.1周，而PROFILE1005[10]納入了來自12個國家的136例既往化療失敗的ALK陽性晚期NSCLC患者(93%的患者至少接受過2個以上化療方案的治療)接受克唑替尼治療。結果顯示，患者ORR為50%，中位緩解持續時間為41.9周。在我們為期1年的臨床觀察，60例患者服用克唑替尼后，其中45例 患者生存期均達1年以上且病情無進展，疾病控制率達75%。

克唑替尼是剛進入臨床僅1年多的靶向藥物。患者基因檢測提示存在ALK、ROS1等基因融合配對后即可回家口服治療，故臨床上對于藥物的不良反應和對患者生活質量的影響所知不多。護士要加強對患者進行定期的電話回訪追蹤。搜集患者的不良反應，加強對患者和家屬進行宣教，提供相應專業的護理建議，完善家庭護理，增加患者的依從性，提高生活質量和治療效果，延長患者的生命。

[1] Siegel Rebecca,Naishadham Deepa,Jemal Ahmedin.Cancer statistics,2012[J].CA:a cancer journal for clinicians,2012,62(1):10-29.

[2] Guérin A, Sasane M, Zhang J et al.ALK rearrangement testing and treatment patterns for patients with ALK-positivenon-smallcelllung cancer.Cancer Epidemiol.2015Apr23.pii:S1877-7821(15)00087-9. doi: 10.1016/j.canep.2015.04.005. [Epub ahead of print].

[3] Gainor JF, Shaw AT.Novel targets innon-smallcelllung cancer:ROS1and RET fusions.Oncologist， 2013，18(7):865-75.

[4] Tang Min，Cheng Gang.Clinical research progress of crizotinibin ALK-positive non-small cell lung cancer patients[J].Basic&Clinical Medicine，2013，,33(3)：382-386.

[5] Edgery M,Fojo T.Is there room for improvement in adverse event reporting in the era of targeted therapies[J]. J Natl Cancer inst,2008,100(4):240-242.

[6] Wang X S,Wang H,Guo H.et al.Chinese version of the M.D.Anderson Symptom Inventory: validation and application of symptom measurement in cancer patients[J].Cancer,2004,101(8):1890-1901.

[7] Solomon BJ, Mok T, Kim DW，et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J].N Engl J Med. 2014，371(23):2167-2177.

[8] 顧巧萍.腫瘤化療患者便秘成因分析及護理干預進展[J].江蘇臨床醫學雜志,2013,(22):219-221.

[9] Camidge DR,Bang YJ,Kwak EL,et al.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK positivenon small cell lung cancer:updated results from a phase 1 study[J].Lancet Oncol，2012,13:1011-1019.

[10]Kim DW,Ahn MJ,Shi Y,et al.Results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK positivenon small cell lung cancer[J].JClin Oncol,2012，30：7533.

潘曉君(1983-)，女，本科，護師，從事臨床護理工作

李玉梅，E-mail：13917922290@139.com

R473.73

B

10.16821/j.cnki.hsjx.2016.06.020

2015-08-30)