基礎胰島素聯合二甲雙胍治療早期糖尿病周圍神經病變的療效及分子生物學機制探討①

吳 剛，劉棟梁，李襄君，范小云

(重慶市第六人民醫院內分泌科，重慶 南岸區 400000)

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基礎胰島素聯合二甲雙胍治療早期糖尿病周圍神經病變的療效及分子生物學機制探討①

吳 剛，劉棟梁，李襄君，范小云

(重慶市第六人民醫院內分泌科，重慶 南岸區 400000)

目的：研究基礎胰島素聯合二甲雙胍治療對早期糖尿病周圍神經病變的治療效果及分子生物學機制。方法：以我院收集的2型糖尿病合并早期糖尿病周圍神經病變98例為研究對象，予甘精胰島注射液0.1u/kg1次/d皮下注射，二甲雙胍腸溶片(0.52次/d)調控血糖，總療程12周。比較血糖控制達標與不達標患者周圍神經病變及炎癥因子水平。結果：98例患者血糖控制達標率77.6(76/98),治療有效率81.6%(80/98)；血糖達標患者總有效率86.8%(66/78)與血糖未達標者59.1%(13/22)比較，差異有統計學意義(χ2=8.407,P=0.007)。治療后與治療前比較，腓神經運動傳導(t=13.258，P=0.008)、感覺傳導(t=11.319，P=0.001)，正中神經運動傳導(t=14.219，P=0.005)、感覺傳導(t=11.164，P=0.009)，差異均具有統計學意義(P<0.05)。治療后與治療前比較，炎癥相關因子LP(t=15.390，P=0.003)、NGF(t=13.471，P=0.009)、IL-6(t=12.373，P=0.010)、TNF-α(t=14.437，P=0.001)差異均具有統計學意義(P<0.05)。結論：早期糖尿病周圍神經病變應用基礎胰島素聯合二甲雙胍治療控制血糖達標能夠降低機體炎癥因子水平，改善神經損害。

糖尿病性周圍神經病變； 炎癥因子； 神經生長因子

本研究主要探討基礎胰島素聯合二甲雙胍強化治療對早期糖尿病周圍神經病變的治療效果及炎癥因子的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象:經本院倫理委員會批準，2014年1月至2015年12月期間收集2型糖尿病合并早期糖尿病周圍神經病變患者，入選標準：2型糖尿符合1999年世界衛生組織(WHO)診斷標準；多倫多臨床神經病變評分(TCSS)輕度周圍神經病變組(6～8分)。排除標準：缺血性心臟病、腦血管病變(腦出血或腦梗塞)、中樞神經病變、周圍血管病等大血管病變；感染性疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病；循環系統、顱腦、呼吸、肝臟、腎臟系統等重要器管基礎性疾病；糖尿病急性并發癥；妊娠期及哺乳期婦女。共入選早期DPN患者98例，其中包括男性58例，女性40例；年齡39～68歲，中位年齡49.3歲，平均年齡(48.3±7.6)歲；糖化血紅蛋白(HbA1C)7.5～14.8%，平均(9.43±1.58)%；體質指數(BMI，body mass index)23.6～31.7kg/m2，平均BMI(26.54±2.18)kg/m2。

1.2 研究方法:入選患者均給予糖尿病教育，控制飲食，戒煙戒酒，予甘精胰島注射液0.1u/kg1次/d皮下注射，二甲雙胍腸溶片(商品名稱：格華止，中美上海施貴寶制藥公司生產，生產批號H20023370，0.52次/d)調控血糖，依據血糖情況調整基礎胰島素，二甲雙胍腸溶片(1日總量不超過2.0g)用量，至血糖控制達標(餐后2h血糖≤7.8mmoL/L，空腹血糖≤6.1mmoL/L)后維持治療，總療程12周。比較血糖控制達標與不達標患者周圍神經病變及炎癥因子治療前后的變化。

1.3 觀察指標

1.3.1 肌電圖檢查指標及療效評價標準:采用丹麥Keypiont型肌電圖，皮膚溫度在30℃以上，室溫22～25℃，分別測定腓神經(peroneal nerve)、正中神經(Median nerve)運動神經傳導速度(Mcv)及感覺神經傳導速度(Scv)，均采用表面電極測定，獲得腓神經運動傳導(PMcv)、腓神經感覺傳導(PScv)、正中神經運動傳導(MMcv)、正中神經感覺傳導(MScv)。神經傳導療效評價標準：顯效，腱、膝反射基本恢復正常，肌電圖NCV增加>5m/s或恢復正常；有效，腱、膝反射未完全恢復正常，NCV較治療前增加<5m/s；無效，腱、膝反射無改善，NCV無變化或減慢。

1.3.2 TCSS評分標準:TCSS評分包括神經癥狀、神經反射和感覺功能評分三部分組成：神經癥狀包括下肢麻木、疼痛、針刺樣感覺、乏力、步態不穩，或者上肢相似癥狀，有計1分，無計0分，共6分；神經反射包括踝反射及膝反射，雙側分別計分，消失計2分，減弱計1分，正常計0分，共8分；感覺功能包括右側拇指的痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動覺及位置覺，異常計1分，正常計0分，共5分；總分為19分。

1.3.3 炎癥指標及檢測方法:治療前后空腹8h以上抽取患者外周靜脈血，常規1000g 10min低速離心，留取上層血清儲存于-70℃超低溫冰箱，采用ELISA法檢測神經生長因子(Nerve growth factor，NGF)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor -α, TNF-α)、白介素-6(Interleukemin-6， IL-6)、瘦素(leptin，LP)水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.1 臨床治療效果分析:98例患者血糖控制達標率77.6(76/98),治療有效率80.6%(79/98)；血糖達標患者總有效率86.8%(66/76)與血糖達標者59.1%(13/22)相比較，差異具有統計學意義(χ2=8.407,P=0.007)，見表1。

表1 早期糖尿病周圍神經病變的治療效果分析

2.2 治療前后患者神經傳導比較:治療后與治療前比較，腓神經運動傳導、感覺傳導，正中神經運動傳導、感覺傳導差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后患者神經傳導比較(m/s)

2.3 治療前后患者炎癥因子水平比較:治療后與治療前比較，炎癥相關因子LP、NGF、IL-6、TNF-α差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后患者炎癥因子水平比較

3 討 論

糖尿病周圍神經病的病理變化主要為周圍神經軸突變性和(或)脫髓鞘，電生理出現傳導速度減慢和動作電位波幅減低等多種不同形式的異常，DPN的臨床表現與外周神經如腓神經、腓腸神經等傳導減慢的程度密切相關[1]。DPN發病機制主要與高血糖引起的代謝紊亂、神經營養障礙、過度氧化應激及遺傳易感性等有關。DPN的主要病理生理機制為過多的葡萄糖被醛糖還原酶催化產生山梨醇，山梨醇在脫氫酶作用下生成果糖，但是神經組織由于缺乏果糖激酶而不能代謝果糖，使得山梨醇和果糖大量蓄積，引起周圍神經發生水腫、脫髓鞘和壞死[2]。因此DPN的早期防治也以嚴格控制血糖為根本。本研究結果發現血糖控制達標患者的治療有效率明顯高于血糖控制不佳的患者，表明血糖控制在DPN的早期防治中居于首要地位。此外，治療后腓神經、正中神經的運動傳導、感覺傳導均有明顯改善，表明嚴格控制血糖達標能夠防治早期DPN。

DPN的發生發展也是在在糖代謝紊亂的基礎發生多種炎癥因子網絡過度激活引起的氧化應激損害[3]。NGF的主要作用促進神經損害修復，維持神經的完整性，本組患者治療后NGF水平顯著上升，表明神經細胞損傷修復能力改善。LP能夠直接收縮血管，促進血管內膜基質增生，血管內壁增厚，血管管腔變窄，引起神經血液供應障礙；當血管受損后則增加內皮過度再生，使局部血流灌注不足，引起神經低灌注，加劇神經損傷。TNF-α、IL-6均為多向性的炎性因子，具有廣泛的炎癥激活活性，在NF-KB通路激活后共同產生，能夠可引起胰島素抵抗和糖尿病輕度炎癥反應。TNF-α、IL-6參與機體的炎癥反應過程和能量代謝調節，高血糖狀態下，能夠刺激血管內皮因子的釋放，使平滑肌細胞過度增生，內皮通透性增強，血管受損；而且能夠誘導血管黏附分子表達增加，趨化因子釋放，單核細胞募集，白細胞黏附及遷移，引起炎癥，造成外周神經組織的血流而發生出血、缺氧，變性、壞死。本研究結果表明，治療后LP、TNF-α、IL-6水平均明顯降低，表明患者炎癥狀態得到抑制，有利于神經血管損害的恢復改善。

[1] 張繼剛,臧義獻.硫辛酸聯合前列地爾治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志,2014,(13):106～107.

[2] 鄭興敏,蔡繼勇,黃輝海,等.早期糖尿病周圍神經及自主神經病變的神經肌電圖分析[J].中國實用醫藥,2015,(19):27～28,29.

[3] 周海燕,于麗萍,謝曉敏,等.2型糖尿病合并周圍神經病變與瘦素、白細胞介素-6、C-反應蛋白關系的探討[J].中國綜合臨床,2008,24(2):117～119.

The Efficacy and Molecular Biological Mechanism of Basal Insulin Plus Metformin for Early Diabetic Peripheral Neuropathy Patients

WUGang,LIUDongliang,LIXiangjun,etal

(TheSixthPeople'sHospitalofChongqing,ChongqingNan'anDistrict400000,China)

Objective: To investigate the efficacy and molecular biological mechanism of basal insulin plus metformin treatment for diabetic peripheral neuropathy patients. Methods: 98 cases of diabetic peripheral neuropathy were recruited and given metformin (Glucophage tablet, 0.5 bid initial) plus glargine (0.1u/kg initial) treatment adjusting to diabetic goal and lasting to12 weeks. The nerve conduction velocity of peroneal nerve, median nerve and the inflammatory factors including Leptin, Nerve growth factor, IL-6,TNF-α and NGF were tested and compared. Results: After treatment, 98 cases of early diabetic peripheral neuropathy resulted in blood glucose at target rate 77.6 (76/98) and total efficacy rate 81.6%(80/98). Furthermore efficacy rate of blood glucose at target cases showed statistically difference compared to failed cases (χ2=8.407, P=0.007). While motion and sense nerve conduction velocity of median and peroneal nerve after treatment were improved significantly compared to before (P<0.05). And also after the treatment inflammatory factors in serum including LP (t=15.390, P=0.003), NGF (t=13.471 P=0.009) , IL-6 (t=12.373, P=0.010) and TNF-α (t=14.437, P=0.001) were decreased significantly (P<0.05). Conclusion: Basal insulin plus metformin for early diabetic peripheral neuropathy could inhibit microinflammation caused by hyper glucose, improve diabetic peripheral nerve injuries, which should deserve further attention in clinic.

Diabetic peripheral neuropathy; Inflammatory factor; Nerve growth factor

① 【基金項目】重慶市衛生科技計劃項目，(編號：20130428)

1006-6233(2016)12-1956-04

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.12.008