低頻重復經顱磁刺激聯合咪氮平治療廣泛性焦慮障礙的臨床對照研究

伍曉凡，劉立志，梁學軍

臨床醫學

低頻重復經顱磁刺激聯合咪氮平治療廣泛性焦慮障礙的臨床對照研究

伍曉凡，劉立志，梁學軍＊

目的 評價低頻重復經顱磁刺激（rTMS）聯合咪氮平片對廣泛性焦慮障礙的臨床療效和安全性。方法

低頻重復經顱磁刺激；咪氮平片；廣泛性焦慮障礙；臨床療效

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種非侵入性的治療技術，它通過絕緣線圈產生一定強度的磁場電流，誘發大腦局部神經元去極化，從而抑制或者增強大腦神經元細胞的結構和功能，目前已應用于精神和神經疾病的治療，尤其是抑郁癥的治療已獲得美國FDA批準［1，2］。精神藥理學研究發現，抑郁癥和廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）在神經生化方面具有一定的同源性，且抑郁障礙的一些治療方法對于GAD也有一定療效［3］。基于前面所述，筆者應用低頻rTMS聯合咪氮平治療GAD患者，探討rTMS對GAD的增效作用，收到了顯著的臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象來自于2013年6月—2015年12月筆者所在醫院心理科住院患者。入組標準：符合國際精神疾病分類第10版（ICD－10）中廣泛性焦慮障礙的診斷標準；漢密爾頓焦慮量表（HAMA）≥14分。排除伴有嚴重軀體疾病、酒精藥物依賴病史、癲癇、妊娠及哺乳期婦女、嚴重自殺傾向或不合作者。進行1周的藥物清洗期。調查本著自愿原則，并簽訂知情同意書，并且研究經91醫院倫理委員會批準。

入組患者情況：研究組36例，男16例，女20例；年齡21～68歲，平均（38.6±7.3）歲；受教育年限7～16年，平均（12.5±4.2）年；病程3個月至12年，平均（7.1±4.2）年。對照組28例，男13例，女15例；年齡20～66歲，平均（38.1±6.8）歲；受教育年限8～18年，平均（13.1±4.6）年；病程4個月至11年，平均（7.8±3.1）年。兩組患者在病程、性別、年齡受教育差異無統計學差異（P＞0.05）。

1.2 方法 研究人員由心理科2名主治醫師和神經生理實驗室2名工作人員組成，測評前，研究人員均經過兩周的系統培訓。

1.2.1 藥物治療 兩組均服用咪氮平片，華裕（無錫）制藥有限公司，30 mg/粒，國藥準字H2004165。初始劑量15 mg/d，最高劑量45 mg/d。

1.2.2 rTMS治療 研究組：rTMS真刺激+咪氮平片治療。rTMS治療：使用丹麥生產的Magpro經顱磁刺激儀，使用MF－125圓形磁頭，利用“8”字線圈精確固定，治療部位為左側前額葉，設定治療參數為頻率1 Hz，強度為患者靜息運動閾值的80%，每200 ms給1次刺激，每天治療脈沖總數為2400，干預1次/d，約20 min，5次/w，共干預6 w，30次。

對照組：rTMS真刺激+咪氮平片治療。對照組治療時將刺激線圈平面放置與頭皮呈90°角，線圈邊緣與頭部相切，產生無效的刺激，其他刺激參數，如刺激頻率、強度、刺激串數、治療次數、線圈放置部位均與研究組一致，研究者與操作者知道分組情況，但患者和評定者均不知曉。

1.2.3 療效評定 采用HAMA、臨床療效評定量表（CGI）、治療中出現的癥狀量表（TESS）評定療效及不良反應，于治療前及治療第2、4、6周末各評定一次。同時進行血常規、肝腎功能和心電圖等檢查。療效評定：以HAMA減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，＜25%為無效，顯效率=痊愈+顯著進步。

1.2.4 不良反應及處理 治療過程中如果患者出現頭痛或煩躁、惡心等不良反應，給予臨時對癥處理；如果上述不良反應持續存在不能夠緩解，甚至發生了較為嚴重的不良反應，如癲癇發作，則終止研究。如出現睡眠障礙、焦慮不安等癥狀，可給予小劑量的阿普唑侖片或氯硝西泮片對癥處理。

1.3 統計學分析 應用SPSS12.0軟件進行數據處理，計數資料之間選用χ2檢驗，計量資料之間選用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義，雙側檢驗。

2 結果

2.1 兩組治療后療效比較 研究組：治療6周后痊愈16例，顯著進步15例，進步4例，無效1例，顯效率86.1%；對照組：痊愈8例，顯著進步10例，進步9例，無效1例，顯效率64.3%。兩組療效比較存在顯著性差異（χ2=4.182，P=0.048）。

2.2 兩組治療前后HAMA評分 治療前，兩組HAMA總分無顯著性差異 （P＞0.05）；2周末，兩組HAMA總分均較治療前明顯降低（P＜0.05或0.01），但兩組之間無顯著性差異；4周末、6周末兩組之間存在顯著性差異（P＜0.01）。結果見表1。

表1 兩組治療前后HAMA評分比較±s）

表1 兩組治療前后HAMA評分比較±s）

注：組內比較＊P＜0.05，#P＜0.01；組間比較△P＜0.01。

組別 n 治療前 2周末 4周末 6周末研究組 36 28.13±5.96 21.86±4.37#10.71±3.18# 4.12±2.16#對照組 28 26.88±5.45 23.44±4.86＊13.97±3.84#△7.89±2.85#△

2.3 兩組治療前后CGI評分 調查顯示，治療前，兩組CGI評分無顯著性差異（P＞0.05）；2周末，兩組CGI評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），但兩組之間無顯著性差異 （P＞0.05）；4周末、6周末兩組之間存在非常顯著性差異（P＜0.01）。結果見表2。

表2 兩組治療前后CGI評分（±s）

表2 兩組治療前后CGI評分（±s）

注：組內比較#P＜0.01；組間比較△P＜0.01。

組別 n 治療前 2周末 4周末 6周末研究組 36 6.74±0.68 5.45±0.49# 4.37±0.41# 3.25±0.34#對照組 28 6.52±0.61 5.70±0.54# 4.78±0.48#△ 4.16±0.39#△

2.4 不良反應評定 6周末，TESS評分提示，研究組出現惡心3例，口干4例，食欲下降2例，出汗1例，頭暈2例，手動1例，乏力1例，總頻次14；對照組出現惡心4例，口干2例，便秘1例，食欲下降2例，頭暈1例，手動1例，心電圖改變1例，總頻次12；兩組間比較無顯著性差異（χ2=0.103，P=0.749）。兩組均無癲癇等嚴重不良反應，且不良反應均于治療2周內出現，調整藥物服用時間（餐時服用）或改變rTMS刺激強度，隨著治療時間的延長而逐漸減輕或消失。

3 討論

廣泛性焦慮障礙（GAD）是一種生物學基礎上的高喚醒狀態，以缺乏明確對象的緊張不安為主要表現，患者感到痛苦卻無法擺脫［4］。GAD患者存在去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）神經遞質功能失調，目前治療方面主要以抗焦慮和抗抑郁藥物為主，但長期應用藥物不良反應較多，患者的依從性差，因此，臨床上迫切需要需尋求一種起效迅速，不良反應小，遠期療效顯著的輔助治療手段［5］。TMS是一種新型的神經電生理技術，通過電流產生的磁場作用于大腦皮質的特定部位，產生神經電活動改變［6］。咪氮平是一種新型抗抑郁藥，屬于哌嗪-氮類化合物，可以增強中樞NE和5-HT活性，是強效的5-HT2、5-HT3及H1受體拮抗藥，因此具有抗抑郁、抗焦慮及改善睡眠的作用，但起效通常需要2～3周，嚴重影響患者的依從性［7］。

研究發現，前額葉背外側區（DLPFC）是最重要的情感調節區，左側DLPFC與正性情緒產生和調節有關，而右側DLPFC與負性情緒產生和調節有關，在焦慮狀態時，個體的左側DLPFC功能減弱，右側DLPFC功能異常增強［8］。該研究rTMS參數的選擇上，選用低頻（1 Hz），強度為（80%MT），每次刺激（200 ms），每天治療脈沖總數（2400個），治療時間6周。結果提示，相比于單獨使用咪氮平治療，rTMS真刺激聯合咪氮平治療起效更快，臨床效果更好，尤其是遠期療效更加顯著。TESS提示，兩組間不良反應比較無顯著性差異 （χ2=0.103，P= 0.749），兩組均無癲癇等嚴重不良反應，且不良反應均于治療2周內出現，調整藥物服用時間（餐時服用）或改變rTMS刺激強度，隨著治療時間的延長而逐漸減輕或消失。另外，研究結果還發現，HAMA和CGI評分兩者之間具有明顯一致性，兩組患者HAMA和CGI評分在2周末均已明顯起效；4周末、6周末兩組之間存在顯著性差異，且該研究結果可靠性和可重復性高。

綜上所述，重復經顱磁刺激作為輔助手段用于GAD的治療安全有效，遠期療效顯著，值得臨床推廣。不足之處在于，目前國內外對于rTMS的研究多集中于抑郁癥和精神分裂癥，而對于GAD的研究較少，因此該研究對于rTMS刺激頻率、強度、治療次數及線圈放置部位等的選擇缺乏依據可循，有待做進一步的重復研究。另外，該研究樣本量較小，觀察時間較短，僅6周，沒有將遠期復發率納入調查項目，可能結果方面存在一定局限性，有待進一步進行大樣本和多中心研究。

［1］吳 迪，李 銳，何珊珊，等.低頻重復經顱磁刺激聯合文拉法辛治療廣泛性焦慮障礙的早期療效［J］.精神醫學雜志，2015，28（5）：351-353.

［2］朱毅平，郭 萍，金學敏，等.重復經顱磁刺激聯合帕羅西汀治療抑郁和焦慮共病的療效觀察［J］.中華物理醫學與康復雜志，2014，36（11）：885-887.

［3］Jhanwar VG，Bishnoi RJ，Jhanwar MR.Utility of repetitive transcranial stimulation as an augmenting treatment method in treatment-resistant depression［J］.Indian Psychol Med，2011，33（2）：92-96.

［4］房 萌，任艷萍，劉 輝，等.重復經顱磁刺激聯合帕羅西汀治療重性抑郁障礙［J］.首都醫科大學學報，2014，35（2）：194-199.

［5］郭 力，蔡 敏，劉高華，等.度羅西汀合并重復經顱磁刺激治療廣泛性焦慮障礙的對照研究［J］.臨床精神醫學雜志，2015，25（3）：176-178.

［6］梁 靜，范 勇，曾波濤，等.低頻重復經顱磁刺激對抑郁癥首發發病患者事件相關電位P300的影響［J］.臨床精神醫學雜志，2015，25（4）：261-262.

［7］歐秋明，鄧思靈.咪氮平聯合草酸艾司西酞普蘭片治療抑郁癥的臨床療效及安全性評價［J］.中國臨床藥理學雜志，2017，31（13）：1252-1254.

［8］Rickels K，Etemad B，Rynn MA，et al.Remission of generalized anxiety disorder after 6 months of open-label treatment with venlafaxine XR［J］.Psychother Psychosom，2013，82（6）：363-371.

［2016－06－10收稿，2016－07－11修回］ ［本文編輯：吳 蓉］

醫學論文英文摘要常見錯誤分析

1.拼寫錯誤。主要是作者粗心大意所造成，主要表現為錯漏字母。如abnomality應為abnormality；regluate應為regulate。另外，有些單詞容易拼錯，書寫時要特別注意，如：fluorescent（熒光的）誤寫成flourescent；consensus（一致）誤寫成concensus。

拼寫錯誤與寫作者的英語詞匯能力有一定的關系，但只要嚴肅認真，拼寫錯誤是可以避免的。

2.單復數誤用。（1）抽象名詞不應加s：intakes應為intake（攝入量）。（2）作定語的名詞不應加s：6-years survival應為6-year survival（6年生存率）。（3）不熟悉拉丁詞和某些動源性名詞的復數變化：如bacterium（細菌）的復數為 bacteria；phenomenon （現象）的復數為phenomena；diagnosis（診斷）和analysis（分析）的復數應分別為diagnoses和analyses；data本身是復數，不熟悉者會在它后面加s。（4）有些詞單復數表示的含義不同：有些詞單復數表示的含義完全不同，要牢記其含義以免誤用，造成誤解。例如damage表示“損傷”，damages表示賠償金（法律用語）。

3.用漢英詞典逐詞翻譯中文名詞，而不是參考國際通用譯名和醫學英語專業詞典的譯法。有些作者在寫作英文摘要時，用漢英詞典逐詞翻譯中文名詞，而不是參考國際通用譯名和醫學英語專業詞典的譯法。例如：“病灶”正確的譯法是lesions，而不是ill kitchen；“解剖部位”正確的譯法是region，而不是district，“心臟雜音”譯成murmur，而不是譯為district；“膏藥”的譯法是dog—skin plaster，而不是medical cream；此外，有一些詞匯直接使用漢語拼音，如“脾虛”國際通用譯成pixu等。

4.主謂語不一致的錯誤。通常情況下，每寫完一個句子，首先要檢查句子的主要成份，主語和謂語是否完整、主謂關系是否一致。例如，mumps（腮腺炎）、caries（齲齒）、arthritics（關節炎）、diabetes（糖尿病）、rickets（軟骨病）、measles（麻疹）、shingles（帶狀皰疹）、hysterics（癔病）等在形式上像是復數，實際上這些詞都是單數名詞，用它們作主語時，要注意主謂語一致。

5.誤用阿拉伯數字作首詞。根據國際通行的數字使用方法，一位數字拼寫出英語單詞（如不用2 patients，要用two patients）；兩位以上的數字可直接用阿拉伯數字，如“14 trials“。如數字后有計量單位，則使用數字，如2 ml或14 ml。當然，如果以數字作為一個句子的首字母，則應拼寫出英語單詞。需要注意的是，如果在提及多個數字的，既有一位數，又有多位數，則應都寫成阿拉伯數字，如：During the observation period，2 patients with heart diseases，14 patients with liver diseases，and 20 patients with kidney diseases were enrolled.

6.美式拼寫與英式拼寫混用。英文摘要中美、英拼寫法混用，有時用realize、program、color，有時用realise、programme、colour，造成語體風格不一致。在此情況下，可根據所投期刊已發表文獻所使用的語種選擇一種，且不得在行文中隨意更換。

7.時態錯誤。也是英文摘要寫作中常見的一種錯誤，該用過去時誤用現在時，而該用現在時卻誤用過去時。一般來說，論著摘要的時態可簡單歸納如下：“目的”部分，以“To”字開頭的動詞不定式短語；“方法”部分，一般過去時；“結果”部分，一般過去時；“結論”部分，一般現在時。

8.語態錯誤。醫學論文主要是說明事實經過，至于那件事是誰做的，無須一一證明，因此，英文摘要中謂語動詞很多使用被動語態。但是，有時被動語態可使句子語義模糊、結構笨拙、呆板。具體使用何種語態，不可一概而論，可在具體行文中靈活掌握。

9.縮略語使用不當。某些眾所周知的縮略語可以直接使用，一般的縮略語首次出現應予定義。有些作者在中文摘要（通常出現在英文摘要之前）中對縮略語進行定義了后，在英文摘要中直接使用，這是不正確的，因為英文摘要常常會獨立于中文摘要被收錄，讀者未必有機會看到中文摘要。因此，在英文摘要中需要對首次出現的縮略語進行重新定義，正文同樣如此。此外，有些作者在定義縮略語后，又重新使用完整的詞組，這也是不正確的。另外，don’t、can’t和they’ll等屬于口語表達用詞，不是縮略語，切忌在醫學論文中出現。

摘自《醫學文獻檢索與論文寫作》

Clinical comparative study of generalized anxiety disorder treated with low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with mirtazapine

WU Xiao－fan，LIU Li－zhi，LIANG Xue－jun.
Mental Diseases Prevention and Treatment Research Institute，NO.91 Central Hospital of PLA，Jiaozuo，Henan 454003，China

Objective To evaluate clinical efficacy and safety of low－frequency repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）combined with mirtazapine tablets in the treatment of generalized anxiety disorder.MethodsThe 64 patients who met the diagnosis of generalized anxiety disorder（GAD）were divided into study group（rTMS real exciting joint mirtazapine tablets，36 cases）and control group（rTMS sham stimulation and mirtazapine tablets，28 cases），and above treatment lasted six weeks.Before treatment and at the end of 2，4，6 weeks after treatment clinical efficacy and adverse reactions were evaluated with HAMA，CGI and TESS scale.ResultsHAMA and CGI scores at the end of two week study group and control group all had significant onset（P＜0.05 or 0.01），but there was no significant difference between the two groups（P＞0.05）.At the end of 4，6 weeks，there was significant difference between two groups（P＜0.01）.At the end of 6 weeks，the effective rate of study group was 86.1%，which was significantly higher than control group（64.3%）（χ2=4.182，P=0.048）.Both group's main nausea，xerostomia，dizziness，had movement and ECG changes，but there were no significant difference（χ2=0.103，P=0.749）.Conclusion Repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）treatment is possible to shorten onset time to generalized anxiety disorder，to improve patient's compliance，has significant long－term effect，and no significant adverse reaction，which is worthy of clinical application.

rTMS；Mirtazapine tablets；Clinical efficacy；Generalized anxiety disorder

10.14172/j.issn1671－4008.2016.12.004

454003河南焦作，解放軍91醫院全軍精神疾病防治研究所（伍曉凡，劉立志，梁學軍）

梁學軍，Email：liangxuejun750927＠163.com

R743.3

A

將64例符合廣泛性焦慮障礙診斷的患者（GAD）隨機分為研究組（rTMS真刺激聯合咪氮平片，36例）和對照組（rTMS假刺激聯合咪氮平片，28例），兩組療程均為6周。在治療前及治療后2、4、6周末予HAMA、CGI、TESS量表評定臨床療效和不良反應。結果 研究組和對照組HAMA和CGI評分在2周末均已明顯起效（P＜0.05或0.01），但兩組之間無顯著性差異 （P＞0.05）；4周末、6周末兩組之間存在非常顯著性差異 （P＜0.01）；6周末，研究組有效率86.1%明顯高于對照組（64.3%）（χ2=4.182，P=0.048）；兩組不良反應主要為惡心、口干、頭暈、手動和心電圖改變，但無顯著性差異（χ2=0.103，P=0.749）。結論 重復經顱磁刺激（rTMS）輔助治療廣泛性焦慮障礙能夠縮短起效時間，提高患者的依從性，遠期療效顯著，同時無明顯不良反應，值得臨床推廣應用。