曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體2陽性晚期胃癌患者的療效觀察

李新，孫光斌

(1天津市北辰醫院，天津300400；2天津市第五中心醫院)

曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體2陽性晚期胃癌患者的療效觀察

李新1，孫光斌2

(1天津市北辰醫院，天津300400；2天津市第五中心醫院)

目的 觀察曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體2(HER2)陽性晚期胃癌患者的臨床效果。方法 選取晚期胃癌患者90例，其中HER2陽性30例(觀察組)、陰性60例(對照組)。觀察組給予曲妥珠單抗+FOLFIRI方案治療，對照組給予單純FOLFIRI方案治療，兩組均治療2個療程。療程結束2周時評價治療效果，計算總有效率及疾病控制率；治療前及療程結束2周時分別采用KPS生活質量手冊評價生存質量；統計治療期間兩組不良反應發生情況；治療前及療程結束后2周時檢測血清末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、AST、ALT、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。結果 觀察組總有效率為60.0%、疾病控制率為83.3%，均高于對照組的40.0%、60.0%(P均<0.05)。觀察組治療后生活質量改善率為53.3%，高于對照組的40.0%(P<0.05)。治療期間兩組均出現食欲減退、惡心、腹脹、白細胞減少、血小板減少等不良反應，組間比較P均>0.05；兩組治療前后血清NT-proBNP、AST、ALT、BUN、Cr水平均無明顯變化，組間比較P均>0.05。結論 曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌患者安全、有效。

胃癌；曲妥珠單抗；人表皮生長因子受體2

胃癌患者早期缺乏特異性臨床癥狀，部分患者確診時已處于中晚期，喪失手術治療時機，化療是中晚期胃癌的主要治療方法[1,2]。人表皮生長因子受體2(HER2)通常只在胎兒時期表達，成年以后只在極少數組織中低水平表達。研究發現，30%以上的人類腫瘤組織存在HER2過度表達，如乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌等[3,4]，并參與腫瘤的發生、發展。曲妥珠單抗是針對HER2的生物靶向化療藥物，最早被應用于乳腺癌的生物靶向治療，效果較好[5,6]；但其對胃癌的靶向治療效果報道較少。本研究觀察曲妥珠單抗對晚期HER2陽性胃癌患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月～2015年6月天津市北辰醫院收治的胃癌患者90例，均經組織病理檢查確診，臨床分期均為Ⅲ期。其中男37例、女23例，年齡42～68(53.5±8.4)歲，體質量45～67(51±2.4)kg，肝轉移22例、肺轉移12例、腹腔淋巴結轉移16例、全身多發轉移10例。排除標準：①激素替代治療超過1個月；②治療依從性差；③合并糖尿病、高血壓、心臟病、腦血管病、慢性腎臟病、慢性肝病；④KPS生活質量評分<60分。研究對象入院時均完善血常規、心電圖、生化、心臟彩超等常規檢查，均無化療禁忌證。患者入院后均經胃鏡取腫瘤組織，采用免疫組化SP法檢測HER2，HER2陽性判定參照Hofmann標準[7]。其中HER2陽性30例(觀察組)，陰性60例(對照組)，兩組性別、年齡均具有可比性。

1.2 治療方案 觀察組給予曲妥珠單抗+FOLFIRI方案(伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣)治療，對照組僅給予FOLFIRI方案治療。兩組均予FOLFIRI方案化療：伊立替康160 mg/m2，靜滴2 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜滴2 h，第1、2天；5-氟尿嘧啶先給予400 mg/m2靜滴2 h，后續600 mg/m2持續微量泵泵入，第1、2天；每2周重復上述治療1次，2次為1個療程。在此基礎上觀察組應用曲妥珠單抗，首劑量為8 mg/kg，靜滴90 min，第1周；此后每21天靜滴6 mg/kg(維持量)。兩組均治療2個療程。

1.3 相關指標觀察 ①臨床療效：兩組療程結束2周時采用WHO規定的標準評價治療效果。完全緩解(CR)：病灶完全消失>1個月；部分緩解(PR)：病灶縮小≥50%持續28天；穩定(SD)：病灶縮小<50%或增大<25%，且無新的病灶出現，持續>28天；進展(PD)：病灶增大≥25%或出現新的病灶。CR、PR均記為有效，計算總有效率；CR、PR、SD均記為疾病控制，計算疾病控制率。②生活質量：治療前及療程結束2周時分別采用KPS生活質量手冊評價生存質量。改善：治療后KPS評分較治療前提高>10分；穩定：治療后KPS評分較治療前提高≤10分；下降：治療后KPS評分較治療前下降。③不良反應：觀察治療期間兩組不良反應[消化道反應(惡心、嘔吐、腹脹及食欲不振等)，血液系統毒性反應(白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少及貧血等)]發生情況。④安全性指標：治療前及療程結束后2周時分別抽取靜脈血，提取血清，采用ELISA法檢測血清末端腦鈉肽原(NT-proBNP)，全自動生化儀檢測AST、ALT、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組CR6例、PR12例、SD7例、PD5例，總有效率為60.0%，疾病控制率為83.3%；對照組CR6例、PR18例、SD12例、PD24例，總有效率為40.0%，疾病控制率為60.0%；兩組總有效率、疾病控制率比較P均<0.05。

2.2 兩組生活質量比較 觀察組治療后生活質量改善16例、穩定9例、下降7例，對照組分別為24、22、14例，觀察組生活質量改善率高于對照組(53.3% vs 40.0%，P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后KPS評分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組不良反應比較 治療期間兩組均出現食欲減退、惡心腹脹、白細胞減少、血小板減少等不良反應，均給予常規對癥治療后緩解，兩組不良反應發生情況比較P均>0.05。

2.4 兩組安全性指標比較 兩組治療前后血清NT-proBNP、AST、ALT、BUN、Cr水平均無明顯變化，組間比較P均>0.05。見表2。

3 討論

HER2是表皮生長因子受體家族成員之一，由922個腺嘌呤、1 382個胞嘧啶、1 346個鳥嘌呤和880個胸腺嘧啶組成，人類該基因定位于染色體17q21，屬于原癌基因。HER2具有酪氨酸蛋白激酶活性，可與其特異性受體結合調節細胞分裂、分化、增殖。研究發現，HER2過表達參與乳腺癌、食管癌等的發生、發展，作用機制主要為抑制細胞凋亡、促進細胞增殖，增加腫瘤細胞的侵襲力，促進腫瘤血管和淋巴管新生等[8,9]。HER2在胃癌組織表達增加，與患者預后相關，HER2陽性胃癌患者預后較HER2陰性患者差。曲妥珠單抗是一種從組DNA衍生的人源化單克隆抗體，屬于IgG抗體，選擇性作用于HER2陽性細胞的細胞外部分，抑制HER2活性，進而抑制HER2的促進腫瘤生長、發育的生物功能[10,11]。曲妥珠單抗作為生物靶向治療藥物最早應用于HER2陽性乳腺癌的治療，臨床緩解率可達50%[12,13]。但是，曲妥珠單抗治療晚期胃癌的相關報道較少。

表2 兩組治療前后血清NT-proBNP、AST、ALT、BUN、Cr水平

本研究兩組均為晚期(Ⅲ期)胃癌患者，觀察組治療總有效率和疾病控制率均明顯高于對照組，提示曲妥珠單抗對HER2陽性晚期胃癌患者治療效果好。晚期癌癥患者生活質量明顯下降，提高生活質量是主要治療方向。KPS評分是臨床常用的評價生活質量的方法[14]。本研究結果顯示，觀察組治療后KPS評分明顯高于對照組，生活質量改善患者的比例明顯大于對照組，提示曲妥珠單抗可改善HER2陽性的晚期胃癌患者生活質量。化療藥物在治療腫瘤的同時會導致明顯的毒副作用，以消化道癥狀和血液系統毒性最為顯著，如惡性、嘔吐、腹脹及白細胞、粒細胞、血小板減少等[15]。本研究觀察組、對照組在化療過程中均出現上述不良反應，但患者均能耐受，且組間比較差異無統計學意義，提示曲妥珠單抗并未增加化療藥物的毒副作用。有臨床研究報道，曲妥珠單抗有一定的心臟毒性，曲妥珠單抗使用過程中可能導致心力衰竭，約5%的患者可出現中重度心功能不全[16]。本研究兩組均排除心功能衰竭及合并其他慢性臟器功能障礙者，并于治療前后分別檢測反映心功能的指標NT-proBNP，反映肝功能的指標ALT、AST，反映腎功能的指標Cr、BUN，結果顯示兩組治療前后上述指標均無明顯變化，組間比較差異均無統計學意義，提示曲妥珠單抗未增加心、肝、腎功能損傷。

綜上所述，曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌患者安全、有效；但是，曲妥珠單抗價格昂貴，目前尚不能廣泛應用于晚期胃癌患者；此外，曲妥珠單抗對晚期胃癌患者預后的影響及其不良反應有待進一步增加樣本量、長期隨訪觀察。

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孫光斌(E-mail: zihong36@163.com)

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R735.2

B

1002-266X(2016)44-0067-03

2016-06-22)