低頻超聲透皮給藥過程流場影響分析*

彭瀚旻, 喻伯平， 毛 婷， 朱攀丞， 陳致鈞

(南京航空航天大學機械結構力學及控制國家重點實驗室 南京，210016)

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低頻超聲透皮給藥過程流場影響分析*

彭瀚旻, 喻伯平， 毛 婷， 朱攀丞， 陳致鈞

(南京航空航天大學機械結構力學及控制國家重點實驗室 南京，210016)

針對低頻超聲透皮給藥過程中聲場和流場的促滲機理問題，基于壓電方程、聲壓方程以及湍流k-ε模型，利用COMSOL有限元軟件建立了其聲-壓電-流耦合仿真計算模型。通過理論分析和Franz體外透皮實驗分別獲得了給藥系統中的聲場與流場的大小及分布，以及體外實驗的超聲促滲后的滲透量。仿真計算與實驗結果表明：離體皮膚在超聲作用下滲透量更大，皮膚上產生更多褶皺與空化穴，這說明存在空化效應與交變載荷，而后者可能是流場流動或渦流引起的；藥液中流場沿超聲換能器的輻射面下方流動到輻射面側面，形成攪拌作用，且輻射面正下方的流速最大，當輸入電功率為5.5 W時，可達0.55 m/s，皮膚上方伴有較強渦流；流場在超聲促滲中起攪拌與擴張皮膚通道的作用，對促滲起輔助作用。

低頻超聲; 透皮給藥; 超聲換能器; 流場; 有限元

引 言

近20年來，人們已經發現低頻超聲[1]對透皮給藥具有促滲的效果，國內外專家學者已經對其進行了多方面的研究，其內容涵蓋超聲波促滲機理[2]、超聲設備設計[3]、理論建模方法[4]、藥物作用機理[5]以及臨床安全[6]等。20世紀90年代初，文獻[7-8]發現低頻超聲(20～100 kHz)可以暫時破壞皮膚角質層從而形成新的滲透通道，使藥物得以在皮膚無創的前提下滲入人體的新陳代謝系統當中，實現安全可靠的透皮給藥操作。Mitragotri等[9]驗證了胰島素、γ-干擾素等蛋白質的低頻超聲透皮給藥方法。Tezel等[10]發現超聲透皮給藥具有提高免疫效果的作用。Park等[11]發現超聲造影劑可與超聲聯合加強促滲作用。Han等[12]提出了低頻超聲與微針相結合可以導入分子量大于500 Da的牛血清白蛋白。Cobo等[5]使用低頻超聲成功從魚鰓給魚注入疫苗，使低頻超聲透皮給藥技術從哺乳動物擴展到非哺乳動物。

國內方面，Zhang等[13]研究低頻超聲與局部麻醉之間的關系。Liu等[14]研究了低頻超聲和月桂基磺酸鈉聯合作用下環孢霉素A透皮給藥效果。呂川等[15]發現低頻超聲給藥可顯著提高皮瓣毛細血管密度，增加皮瓣的成活率。由此可見，低頻超聲技術不但能夠實現透皮給藥，同時還具有活化細胞、加速新陳代謝及提高免疫能力的功能。

雖然低頻超聲透皮給藥技術發展了很多年，但是由于其中的多場耦合作用，具體機理尚不完全清楚。目前，低頻超聲給藥系統促滲的原理主要有兩個作用因素：a.超聲波對角質層進行超聲輻照，藥液中產生空化效應，空化氣泡爆炸產生沖擊波破壞皮膚角質層結構，形成新的藥液滲透通道；b.皮膚上層的聲場與流場會造成皮膚的收縮與膨脹，加速滲透通道的形成。其中，在超聲與液體耦合問題研究領域，Trujillo等[16]應用COMSOL Multiphysics有限元軟件對聲化學反應器中的聲學流進行了建模，獲得了反應器中的流速分布。梁松等[17]利用換能器壓電耦合和聲場模型進行了分析計算，獲得了液體中的聲壓分布。筆者建立了低頻超聲透皮給藥過程中壓電-聲-熱多物理場耦合的計算數學模型[18]，獲得了給藥系統的溫度分布及溫升規律。但是目前低頻超聲透皮給藥過程中的聲場與流場的具體運動規律還不清楚，哪種因素對滲透率影響更大，仍然是值得關注的科學問題。筆者擬通過建立低頻超聲給藥系統中的聲-壓電-流多場耦合計算方法，獲得聲場與流場的大小及分布，分析其在促滲過程中的不同作用，結合體外透皮給藥滲透的實驗結果研究低頻超聲透皮給藥過程中的機制。

1 低頻超聲給藥系統

本研究所采用的低頻超聲給藥系統主要包括兩部分：a.21 kHz超聲換能器(蘇州工業園區海納科技有限公司)；b.Franz擴散池透皮體外實驗系統(天津正通公司TT-8透皮儀系統)，如圖1所示。前者在21 kHz的驅動電壓下可由變幅桿向藥液及皮膚輻射一定功率的低頻超聲波，本研究采用40 V(零峰值電壓)為計算與實驗的輸入電壓。后者是一種在恒溫水域系統中(37℃)模擬皮膚表面藥物滲透過程的系統，單個Franz擴散池結構單元主要包括供給體、墊圈(聚四氟乙烯壓蓋)、皮膚(本研究采用大鼠離體皮膚)及接受體等部件。其中，供給體內存放藥液，而接受體內則接收皮膚滲透后的藥液。為方便檢測藥液濃度與給藥滲透率，筆者采用一種熒光劑鈣黃綠素(Calcein)模擬藥液有效成分，使用紫外可見光光度分光計檢測接受體中鈣黃綠素的吸光度。其濃度與吸光度成線性關系，吸光度越大表明鈣黃綠素濃度越高，因此可以用吸光度大小來表示藥液滲透量的大小，從而驗證超聲對皮膚滲透量的影響規律。

圖1 低頻超聲給藥系統Fig.1 Low-frequency sonophoresis system

2 流場計算有限元模型

2.1 理論模型

低頻超聲透皮給藥過程包含多個物理場，本研究主要分析電能通過壓電陶瓷的逆壓電效應轉化為藥液中聲場與流場的物理關系，從而獲得超聲促滲的物理規律。筆者以人體溫度37℃為基本溫度，不考慮溫度場變化對聲場及流場的影響，即滿足給藥溫度始終小于安全閥值42℃，理論模型采用COMSOL Multiphysics 多物理場仿真軟件對上述過程進行聲場與流場的建模，主要分為兩個步驟：a.對系統進行聲壓電耦合的分析計算獲得超聲換能器輻射面振幅、聲場及聲強；b.基于上述結果進行流場分析計算從而獲得藥液的流速與壓強分布。

聲壓電耦合的計算首先建立在壓電平衡方程的基礎上，從而獲得電場與力場之間的耦合關系，詳見文獻[19]。

超聲透皮給藥過程中的聲場主要作用在供給體、接收體和皮膚中，聲場中聲壓的平衡方程滿足

(1)

其中：pt為總聲壓；ρc為復密度；keq為水聲學中考慮聲衰減系數后的等效波數。

結合電場、固體力學、聲場的初始條件與邊界條件，式(1)與壓電平衡方程可聯立求解得到總聲壓pt的分布。其中，復密度ρc也涵蓋了等效聲衰減系數的信息，詳見文獻[18]。

由超聲透皮給藥過程可知，聲能衰減產生的聲學流主要作用在供給體內液體中，因而筆者主要考慮供給體中的流場運動規律。由于超聲功率必須超過聲空化閥值從而產生空化起泡，此時液體中的流場適用湍流k-ε模型[16]，滿足如下Navier-Srokes方程

ρ(u)u=[-pI+(μ+μT)(u+(u)T)-(

(2)

其中：ρ為流場的液體密度；u為流體速度場矢量矩陣；p為壓強，I為單位矢量矩陣；μ為流體的動力黏度；μT為湍流的渦流黏度；k為湍流動能；F為流體內部的體積力。

同時，湍流k-ε模型中關于湍流動能k與湍流耗散速率ε的平衡方程滿足

(3)

(4)

μT=ρCμk2/ε

(5)

Pk=μT[u:(u+((u)2]-u

(6)

其中：Cμ，Cε1，Cε2，σε和σk為湍流k-ε模型常數。

因此，結合系統的初始條件與邊界條件就可以通過上述平衡方程求得低頻超聲給藥系統的流場速度及壓強分布。

2.2 仿真計算

筆者通過COMSOL有限元軟件對低頻超聲透皮給藥系統分別進行聲壓電與流場的分析和計算。由于聲壓主要作用于液體和皮膚之上，而聲流則主要作用于供給體的藥液中，為簡化計算量，聲壓電仿真計算模塊選取二維軸對稱模型，而流場則選擇二維模型，并且只考慮供給體中的流場。模型主要假設如下：

1) 忽略擴散池接受體中支管對聲場的影響；

2) 皮膚的復雜結構簡化為具有一定聲衰減系數的液體；

3) 計算時擴散池中的液體(皮膚除外)都簡化為水，除特別說明外，都采用水的物理性質與參數。

2.2.1 聲壓電模塊的仿真計算

筆者采用COMSOL的聲壓電耦合模塊對低頻超聲給藥系統中的聲場進行仿真計算，其主要零部件的尺寸參數見圖1和表1。系統的初始條件包括環境溫度為26℃，壓電陶瓷施加電壓為40 V(零-峰值)，藥液起始與工作溫度都設為37℃。邊界條件為超聲換能器的鋁合金外壁設為固定邊界，溶液、皮膚與玻璃內壁接觸部分簡化為硬聲場邊界，與空氣接觸部分簡化為軟聲場邊界。此外，壓電陶瓷、螺栓、鋁合金與鈦合金的結構阻尼損耗因子分別設為1.1×10-2，1.1×10-3，1.1×10-3和1.1×10-5。超聲空化作用會對聲波傳遞產生反射、散色、介質黏滯及熱傳導等因素，造成聲能的衰減。為簡化計算，供給體內藥液的平均聲衰減系數取為29.4 NP/m，接受體為2.9 NP/m，聲速取1 450 m/s。通過以上初始條件，結合式(1)，可以計算出低頻超聲給藥系統中的聲場分布，包括聲壓大小、聲壓分布以及聲強分布，并為下一步流場計算奠定基礎。

表1 零部件主要結構參數尺寸

2.2.2 流場模塊的仿真計算

由于低頻超聲給藥系統中供給體的藥液為軸對稱結構，為降低計算量，流場采用2D湍流k-ε模型。其中模型常數Cμ，Cε1，Cε2，σε和σk如表2所示，而流場計算網格及邊界條件設定如圖 2所示。其中，超聲換能器輻射面設為流場入口，側面設為出口(壓強為0)。

表2 k-ε模型湍流參數值

圖2 流場計算網格及邊界條件Fig.2 Computing grid and boundary conditions of flow field

流場入口的邊界條件包含速度場u0(下標0表示z=0處的變量值，下同)，湍流強度IT0與湍流長度LT0，其中湍流長度LT0可由超聲換能器的聲空化流場中經驗公式表示為

(7)

其中：rH為超聲輻射面半徑。

湍流強度IT0滿足

(8)

其中：u0為流場入口處流體的流速幅值；k0為入口處的湍流動能。

由式(5)可求得

(9)

ε0滿足

(10)

超聲換能器的聲空化流場中輻射面上的渦流黏度μT0[16]可以用經驗公式表示為

(11)

K0為入口處流體的運動學動量[16]，它與超聲換能器輻射面的聲功率W0密切相關，滿足

(12)

其中：ρ0為超聲輻射面處的液體密度；c為液體中聲速。

此外，基于聲波平面波假設，W0可以表示為

W0=A0I0

(13)

其中：A0為超聲輻射面面積；I0為輻射面處液體的平均聲強。

聯立式(7)～式(13)，可得入口邊界條件湍流強度IT0的表達式

(14)

此外，流場入口的初始條件為速度場u0，它滿足如下高斯分布[16]

(15)

將式(12)～式(13)代入式(16)，可得

(16)

最后將式(16)代入式(14)即可獲得入口邊界條件湍流強度IT0與射流寬度S與聲強分布I0之間的關系，前者主要來源于實驗值[16]，后者可由聲壓電耦合模塊計算得出，其余參數為常量，從而計算獲得了流場入口處的全部邊界條件。

3 計算與實驗結果討論與分析

根據以上的理論和算法，可獲得低頻超聲透皮給藥系統中的聲場分布，其中聲壓與聲強的大小與分布如圖3所示。圖中聲壓最大值約為2×105Pa， 分布在超聲換能器輻射面的正下方， 并主要集中在皮膚與換能器之間的區域。聲強則主要集中在超聲換能器輻射面附近，這說明在輻射面附近的液體振動速度最大。從圖3中可以看出，聲壓與流場造成的促滲作用主要發生在Franz擴散池的供給體內藥液中。

針對流場計算， 根據式(16)首先需要獲得超聲輻射面處的聲強I0的2D 分布曲線， 它可由上述聲場計算獲得，如圖4所示。同時根據式(14)～式(16)可求得流場入口邊界條件，即等效入口速度u0和湍流強度IT0的分布，其中S[16]取0.015，如圖5所示，其最大值出現在超聲輻射面中心處。

圖3 低頻超聲透皮給藥聲場計算結果Fig.3 Calculated results of acoustic fields in low-frequency sonophoresis

根據圖4和圖5的初始條件與2.2.2節中的邊界條件，以及2.2.1節中的計算方法，可以獲得低頻超聲透皮給藥系統中的流場分布，如圖6所示。從圖6(a)中可以看出， 供給體內藥液的最大流速主要集中在超聲換能器的正下方，可達0.55 m/s；在低頻超聲作用下，流體沿輻射面中心位置向外擴散，在供給體的藥液內循環流動形成一種聲流作用的攪拌現象。圖6(b)顯示在超聲換能器的輻射面會形成一些渦流，渦流強度最大值可達479 1/s，而皮膚上表面渦流強度可以產生較大的攪拌作用。因此，低頻超聲透皮給藥系統中的聲學流主要可以起到藥液攪拌和促進擴散作用，有利于藥液滲透。

圖4 超聲輻射面處的聲強均值I0分布曲線Fig.4 Distribution curve of acoustic intensity I0 on ultrasonic radiation face

圖5 超聲輻射面處的初始條件Fig.5 Initial condition on ultrasonic radiation face

在低頻超聲透皮給藥系統中，壓強對滲透有促進作用，尤其是皮膚上表面的壓強，可以對皮膚滲透通道產生升壓作用。在供給體中壓強的來源主要是超聲產生的聲壓與流場流動產生的壓力，壓強的大小及分布如圖7所示。從圖7可以看出，聲場的壓強最大值仍然在超聲輻射面的正下方，可達1.64×105Pa；而流場壓強最大卻只有70 Pa，中間位置也只有50 Pa, 遠遠小于聲壓。

圖6 工作時供給體內的流場分布Fig.6 Flow field distribution in the donor at working state

圖7 表皮上的壓強分布Fig.7 Pressure distribution on the epidermis

圖8為5.5 W輸入功率下21 kHz低頻超聲與自然滲透下的接受體中鈣黃綠素滲透率(低濃度的Calcain溶液的吸光度與濃度關系為線性正比關系)對比圖(都添加了月桂基硫酸鈉，即SLS促滲劑)。其中，取3～5片大鼠離體皮膚作為體外實驗樣本。從圖8可以看出，低頻超聲作用下滲透率顯著高于自然滲透下的透皮給藥過程。從圖9可以看出，低頻超聲作用后的皮膚表面，比自然滲透后的表面更加粗糙，且伴有空化氣泡腐蝕后的痕跡。這說明在低頻超聲給藥過程中，存在空化效應以及聲學流，空化效應可以使得皮膚表面產生空蝕現象，而聲學流可以使皮膚產生更多的褶皺，加速滲透通道的形成，最終提高滲透率。

圖8 低頻超聲與自然滲透的滲透率對比圖Fig.8 Permeability contrast figure between low-frequency ultrasonic and natural permeation

圖9 低頻超聲與自然滲透90 min后的皮膚顯微鏡圖片Fig.9 Microscope skin images after low-frequency ultrasonic and natural permeation in 90 min

4 結束語

通過以上分析計算與實驗結果，筆者獲得了低頻超聲透皮給藥過程中的聲-壓電-流體的耦合計算方法，并且模擬出藥液內部的流場大小及分布。計算與實驗結果表明，超聲換能器的輻射面正下方的流速最大，當輸入電功率為5.5 W時，可達0.55 m/s且產生渦流，從而實現攪拌的功能。從實驗與計算結果可以看出，聲壓與空化效應的聯合作用可使藥液有效成分注入皮膚并形成新的滲透通道，而流場主要起攪拌作用，把藥液有效成分迅速帶到皮膚上方，使藥液濃度保持均勻。

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10.16450/j.cnki.issn.1004-6801.2016.06.012

*國家自然科學基金青年基金資助項目(51405224)；江蘇省科技計劃青年基金資助項目(BK20140818)；中央高校基本科研業務費專項資金資助項目(NJ20160003);江蘇省大學生創新創業訓練計劃資助項目(201510287010Y)

2016-03-22；

2016-05-11

TH113.1; TB552; Q819

彭瀚旻，男，1984年4月生，講師。主要研究方向為壓電換能器理論分析、設計及應用。曾發表《Model study of IPMC beam response based on root deformation》(《Journal of Wuhan University of Technology-Mater》2013，Vol.28,No.1)等論文。 E-mail：penghm@nuaa．edu．cn