補腎序貫結合活血化瘀方治療子宮內膜異位癥所致痛經的臨床療效及對CA125、PGF2α、OT的影響

孫 萃 魏郁清 王 淼 張志斌 湯 加 周亞紅 楊艷琳

(江蘇省無錫市中醫醫院婦科,無錫,214071)

?

補腎序貫結合活血化瘀方治療子宮內膜異位癥所致痛經的臨床療效及對CA125、PGF2α、OT的影響

孫 萃 魏郁清 王 淼 張志斌 湯 加 周亞紅 楊艷琳

(江蘇省無錫市中醫醫院婦科,無錫,214071)

目的:探討補腎序貫結合活血化瘀中藥對子宮內膜異位癥所致痛經的臨床療效及對糖類抗原CA125、前列腺素(PGF2α)、催產素(OT)的影響。方法:將子宮內膜異位癥痛經患者隨機分成補腎序貫結合活血化瘀中藥組(治療組),中成藥活血化瘀組(對照組),其中治療組50例,對照組30例,觀察治療前后2組患者痛經改善情況,比較治療前后2組患者血清CA125、PGF2α、OT水平的變化。結果:治療組治療痛經總有效率為96%,對照組治療痛經總有效率為86.6%,兩者總有效率差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療后痛經程度評分及兼癥改善評分均較治療前差異有統計學意義(P<0.05),其中治療組治療后的兼癥評分下降程度與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05);治療后2組患者血清CA125、PGF2α、OT含量均較治療前明顯下降(P<0.05),比較治療組的效果更加明顯,其中對CA125及OT水平的影響與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論:活血化瘀方治療子宮內膜異位癥痛經患者,可以明顯改善患者的痛經和兼癥癥狀,降調患者經期血清中CA125、PGF2α、OT等水平,而與補腎序貫法結合使用則療效更顯著,推斷中藥活血化瘀方治療內異癥的作用機制可能與降調上述指標有關,而補腎序貫中藥可能具有免疫調控機制,能夠改善痛經患者內分泌環境,不利于異位內膜的黏附,侵襲,從其作用靶點即“源頭”上遏制而顯療效。

補腎序貫結合活血化瘀方;子宮內膜異位癥;痛經;CA125;PGF2α;OT

子宮內膜異位癥(Endometriosis,EMS)被喻為21世紀困擾婦女的疑難病,在全球范圍內發病率正呈逐年上升趨勢,育齡婦女患者約占10%,在臨床上以漸進性加重的痛經、慢性盆腔痛、性交痛、月經異常和不孕為主要癥狀,其中以痛經癥狀最為常見。據統計EMS患者87.7%有痛經,這種長期的周而復始以及漸行加重的經行疼痛嚴重影響著患者的身心健康,緩解和解除痛經已經成為EMS患者最關心、最迫切的治療要求[1]。本研究采用補腎序貫結合活血化瘀法治療子宮內膜異位癥痛經患者,對其臨床療效及患者經期血清中糖類抗原(CA125)、前列腺素(PGF2α)、催產素(OT)等指標的影響進行了相關研究,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究對象為2010年12月至2014年8月無錫市中醫醫院婦科門診就診的子宮內膜異位癥痛經患者,符合診斷標準,知情同意。選取80名患者,按隨機化原則分成治療組(補腎序貫結合活血化瘀中藥組)和對照組(中成藥活血化瘀組)。其中治療組50例,年齡22～49歲,平均年齡(34.10±7.85)歲,痛經年限1～20年,平均年限(6.04±3.66)年,輕度痛經12例,中度痛經27例,重度痛經11例;對照組30例,年齡19～50歲,平均年齡(31.80±7.06)歲,痛經年限1～12年,平均年限(5.26±2.76)年,輕度痛經8例,中度痛經14例,重度痛經8例。2組患者年齡、痛經年限、痛經程度等指標經統計學處理,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料的比較

1.2 診斷標準

1.2.1 子宮內膜異位癥西醫診斷標準 參照“子宮內膜異位癥的診斷和治療規范”制定[2]。1)育齡期婦女有進行性加重的痛經、不孕或慢性盆腔痛;2)婦科檢查可捫及痛性結節或可觸及與子宮相連的子宮內膜異位囊腫;3)超聲檢查符合子宮內膜異位癥或子宮腺肌病的診斷;4)或之前的手術證實為子宮內膜異位癥。

1.2.2 痛經程度及兼癥評分標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[3]評定痛經程度評分及分級標準。痛經程度評分痛經程度評分:月經期及其前后小腹疼痛計5分(基礎分),腹痛難忍計1分,腹痛明顯計0.5分,坐臥不寧計1分,休克計2分,面色蒼白計0.5分,冷汗淋漓計1分,用一般止痛措施疼痛暫緩解計0.5分,伴腰骶疼痛計0.5分,伴惡心嘔吐計0.5分,伴肛門墜脹計0.5分,伴大便次數增多計0.5分,疼痛在1 d以內計0.5分,疼痛每增加1 d增加0.5分,評分越高,表示痛經越重。痛經程度分級:重度:痛經癥狀積分≥14分;中度:痛經癥狀積分為8～13.5分;輕度:痛經癥狀積分<8分。兼癥分別為慢性盆腔痛、性交痛、陰部墜痛、月經過多、經期延長、經行乳脹,對每個兼癥按無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)的等級進行評分,累計分數總和為兼癥評分。

1.3 納入與排除標準 納入標準:1)符合子宮內膜異位癥的西醫診斷標準;2)為生育期女性,均為無錫市中醫醫院婦科門診患者,共80例,隨機分為2組,治療組50例,對照組30例;3)月經規律,周期21～37 d;4)無其他內分泌、免疫和代謝性疾病;5)3個月內未接受過激素治療;6)之前的手術證實為子宮內膜異位癥,暫時無手術指征;7)患者要求保守治療。

排除標準:1)合并子宮肌瘤、盆腔感染、盆腔惡性腫瘤等婦科疾病者;2)合并全身重要臟器嚴重疾病及功能不全者;3)合并嚴重神經、精神疾病者。

1.4 治療方法 治療組采用補腎序貫(含滋陰方和補陽方)結合活血化瘀方按照月經的不同分期,序貫使用,日1劑，口服;對照組在非經期口服桂枝茯苓膠囊(江蘇康緣藥業股份有限公司生產,310 mg/粒，國藥準字Z10950005),經期口服散結鎮痛膠囊(江蘇康緣藥業股份有限公司生產,400 mg/粒，國藥準字Z20030127),按照說明使用。連續治療3個月經周期。治療前后對痛經癥狀進行評分,并在治療前后采集患者月經最初48 h內靜脈血,分別采用化學發光免疫法(CLA)測定患者血清中CA125水平,用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)測定患者血清中8異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)、OT,得出水平,最后進行統計學分析。治療組:經期予活血化瘀方,藥物組成:炒當歸10 g、益母草15 g、澤蘭10 g、赤芍10 g、川牛膝10 g、五靈脂10 g、制香附10 g、生山楂10 g、延胡索10 g、茯苓10 g;經后期(月經干凈至月經第15天或排卵前)予滋陰方合活血化瘀方,藥物組成:炒當歸10 g、赤芍10 g、白芍10 g、枸杞子10 g、黃精10 g、山茱萸10 g、山藥15 g、生地黃15 g、菟絲子10 g、五靈脂10 g、鬼箭羽10 g;經前期(經前第15天或排卵后至月經來潮)予補陽方合活血化瘀方,藥物組成:炒當歸10 g、巴戟天10 g、淫羊藿10 g、仙茅10 g、鹿角片10 g、枸杞子10 g、山茱萸10 g、炒白術15 g、五靈脂10 g、鬼箭羽10 g。以上藥物水煎服用,日1劑,分2次口服,連續治療3個月。對照組:非經期口服桂枝茯苓膠囊,3粒/次,3次/d,月經期服用散結鎮痛膠囊,4粒/次,3次/d。連服3個月。

1.5 觀察指標和療效標準

1.5.1 痛經程度評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[3]中痛經程度評分及分級標準。評分越高,表示痛經越重。

1.5.2 觀察指標 2組患者均于治療前末次月經最初48 h內及停藥后第1次月經最初48 h內來院采集肘靜脈血3～4 mL,采用酶聯免疫法吸附試驗雙抗體夾心法測試各組血清PGF2α及OT濃度。試劑盒均由上海藍基生物科技有限公司提供,分別使用人8異前列腺素F2αELISA試劑盒(編號E011P0207)測定8-iso-PGF2α,人后葉催產素ELISA試劑盒(編號E01O0023)測定OXY。采用化學發光免疫法(CLA)測定CA125水平得出最終數據。

1.5.3 療效判定標準 痊愈:服藥后痛經及其他癥狀完全消失,痛經積分為0,連續3個月經周期未見復發。顯效:經期腹痛痛經及其他癥狀減輕,不服止痛藥能堅持工作,治療后痛經積分降至治療前痛經積分的1/2以下。有效:痛經減輕、其余癥狀好轉,服止痛藥能堅持工作,治療后痛經積分降至治療前積分的1/2～3/4。無效:痛經及其他癥狀無改善,積分無變化或積分反而較療前升高。

2 結果

2.1 臨床療效 結果顯示治療組痊愈率為12%,總有效率為96%。對照組痊愈率為6.7%,總有效率是86.6%。經χ2檢驗治療組與對照組比較,總有效率治療組優于對照組,差異有統計學意義(χ2=-9.367,P=0.025<0.05)。見表2。治療前后比較,治療組(P=0.00)與對照組(P=0.00)均能改善患者痛經癥狀,差異有統計學意義(P<0.05),并且治療組優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);治療組(P=0.00)與對照組(P=0.00)均能改善患者兼癥,且治療組優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者總有效率的比較[n(%)]

表3 治療前后痛經程度評分、兼癥改善積分比較

2.2 療效指標 2組治療前后血CA125、8-iso-PGF2α、OT的變化治療前后比較,治療組(P=0.001)與對照組(P=0.000)均能降低CA125,有顯著性差異,并且組間比較,治療組優于對照組(P=0.041);治療組(P=0.004)與對照組(P=0.036)均能降低8-iso-PGF2α,差異有統計學意義(P<0.05),但組間比較2組差異有統計學意義(P>0.05);治療組(P=0.000)與對照組(P=0.003)均能降低OT,且組間比較治療組優于對照組,差異有統計學意義(P=0.021<0.05)。見表4。

3 討論

由于子宮內膜內異癥所致痛經給患者帶來的痛苦大,疾病的復發概率高,難以治愈,使得目前對于子宮內膜異位癥的治療成為研究的熱點。內異癥引起疼痛的發病機制至今在西醫學領域尚未完全明確,而內異癥的臨床主要表現為進行性加重的經行腹痛,痛有定處,多數患者盆腔內可觸及包塊、結節,屬于中醫學中典型的血瘀證侯并已得到公認,故在中醫學領域臨床多從血瘀論治[4]。瘀血停蓄體內會引起一系列病理演變,血瘀于內,血不得歸經而致月經不調;瘀血停聚,阻滯沖任、胞脈,氣血運行受阻,不通則痛,故見痛經;瘀血留滯,日久漸成瘕。因此,臨證多從活血化瘀論治。臨床觀察發現,活血化瘀藥治療EMS具有療效好,見效快,療程短,無不良反應等優勢,可在短時間內促進子宮內膜血液循環,逐漸恢復子宮內膜正常功能,異位的子宮內膜消失,增生的組織逐漸變軟,最后消散。如曹立幸[5]等發現具有活血化瘀、軟堅散結功效的婦痛寧對EMS模型大鼠的脾臟NK細胞具有顯著的調節作用。李佶[6]等用益氣活血、化瘀通腑中藥內異一號治療EMS患者,結果可見患者外周血NK細胞活性升高,CD4降低,CD8升高,CD4/CD8比值下降,IL-2降低(P<0.01)。

表4 血CA125、8-iso-PGF2α、OT的比較

研究表明子宮內膜異位癥發生既與前列腺素(PG)含量增高有關,同時也與子宮平滑肌不協調收縮或過度收縮有關[7]。痛經患者子宮內膜中前列腺素含量較正常婦女明顯升高,且PGF2α/PGE2的比值更是明顯升高。PG-2增高可以誘發局部炎性反應,導致局部痛覺敏感;PGF2α可作用于子宮肌層,使平滑肌收縮,甚至痙攣,同時導致子宮內壓升高,子宮血流量減少致子宮缺血缺氧而出現痛經[8];催產素(OT)增高是導致痛經的另一個重要原因,有研究表明痛經患者體內OT含量較正常婦女高[9]。OT不僅直接作用于子宮肌細胞引起子宮收縮,而且還同時刺激內膜細胞釋放PGs,建立適度的子宮收縮必須依靠OT和PGs的相互協調來實現。CA125是來源于體腔上皮細胞的一種糖類抗原,主要存在于子宮內膜、宮頸上皮、輸卵管、腹膜等。體液中的CA125異常增高,主要由富含CA125抗原的組織異常增生所致。許多研究表明,子宮內膜異位癥患者血清CA125顯著升高,而經過治療后血清CA125水平則明顯下降[10-11]。國內外大多數學者因此認為,將CA125用于子宮內膜異位癥療效評價和預測復發,可有效地避免腹腔鏡的2次探查[12]。將以上各因素作為療效評價指標,是研究和臨床處理EMS的重要課題。有學者[12]運用化瘀止痛方(五靈脂、三七、沒藥、木香、延胡索、烏藥、白芍、浙貝母、貓爪草、甘草)口服治療子宮腺肌病痛經患者20例,結果表明:化瘀止痛方能夠明顯改善患者的痛經癥狀,治療后癥狀改善積分、痛經程度積分顯著下降。治療前后比較,患者經期血清PGF2α、PGE2和OT水平差異有統計學意義(P<0.05)。表明其治療子宮腺肌病痛經的作用機制可能與調控經期血清PGF2α、PGE2和OT水平有關。

夏桂成教授認為,本病主要病機在于正氣不足,腎氣虛弱,在行經之際無力推動氣血運行,致使瘀血停留于胞脈胞絡之中,流溢于子宮之外,并且隨著月經周期中腎陰腎陽的相互轉化不利而致痛經。因此認為在治療上還應根據月經周期采用經后期滋陰養血、經間期補腎調氣血為主、經前期補腎助陽為主、經期以活血化瘀為主的補腎調周的基礎上使用活血化瘀法方能收到奇效[13]。在此理論指導下,我們采用補腎序貫的方法(即遵循經后期滋腎陰、經前期補腎陽的辨證原則)結合活血化瘀中藥治療EMS痛經取得了更為滿意的臨床療效[14]。我們前期的實驗研究結果也表明補腎序貫結合軟堅化瘀方較單純使用活血化瘀藥物能更好的降低子宮內膜異位癥大鼠基質金屬蛋白酶-2蛋白的表達,認為其能改善內分泌環境,通過降低異位內膜“侵襲”能力達到治療作用[15]。

本研究顯示,經中藥治療后,患者的痛經癥狀明顯減輕,痛經程度積分及癥狀改善積分顯著下降,但治療組的臨床療效更顯著,兩者總有效率差異有統計學意義(P<0.05)(治療組治療痛經總有效率為96%,對照組為86.6%);治療后患者經期血清中CA125、PGF2α、OT含量均較治療前明顯下降,其中補腎序貫結合活血化瘀法對CA125及OT水平的調控更好,與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。由此認為活血化瘀中藥可能是通過降調子宮內膜異位癥痛經患者經期血清中PGF2α、OT等水平,使過度收縮的子宮肌層舒張從而緩解疼痛的,中藥治療本病的作用機制可能與降調上述指標有關;而加用補腎序貫法后對CA125、OT的降調更為顯著,這可能與補腎序貫中藥具有免疫調控機制,能夠改善痛經患者的內分泌環境,不利于異位內膜的黏附、侵襲,從作用靶點即“源頭”上即加以遏制,阻止疾病的發生或發展以進一步緩解了患者的痛經癥狀,這一點還有待于以后的深入研究進一步加以證實。

[1]郎景和.子宮內膜異位癥基礎與臨床研究的幾個問題[J].中國實用婦科與產科雜志,2002,18(3):129-130.

[2]郎景和.子宮內膜異位癥的診斷和治療規范[J].中華婦產科雜志,2007,42(9):645-648.

[3]中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[S].北京:中國醫藥科技出版社,2002.

[4]中國中西醫結合學會婦產科專業委員會.子宮內膜異位癥、妊娠高血壓綜合征及不孕癥的中西醫綜合診療標準[J].中西醫結合雜志,1991,11(6):376.

[5]曹立幸,韓冰,李同璽,等.活血化瘀、軟堅散結法對子宮內膜異位癥自然殺傷細胞活性影響的實驗研究[J].河北中醫,2004,26(4):311-313.

[6]李佶,鄭錦,王大增.益氣活血、化瘀通腑法治療子宮內膜異位癥的臨床觀察[J].中國中西醫結合雜志,1999,19(9):533.

[7]張紅梅,劉玉蘭,楊錯.痛經的治療[J].實用藥物與臨床,2004,7(3):43-45.

[8]杜鳳香,王淑斌,馮亞宏.淺談痛經發病因素[J].中國醫學雜志,2004,2(6):352-353.

[9]聶宇波,謝海燕,曾頻頻,等.子宮肌腺癥和子宮內膜異位癥患者血清CA125檢測的臨床意義[J].檢驗醫學,2008,23(6):674-676.

[10]Ozaki T,Takahashi K,Okada M,et al.Live birth after conservative surgery for severe adenomyosis following magnetic resonance imaging and gonadotropin-releasing hormone agonist therapy[J].Int J Fertil Womens Med,1999,44(5):260-264.

[11]Maiorana A,Cicerone C,NicetaM,et al.Evaluation of serum CA125 levels in patientswith pelvic pain related to endometriosis[J].Int J BiolMarkers,2007,22(3):200-202.

[12]Wieczorek J,Matuszewski W,Kokocińska.Usefulness of selected circulating biochemical markers in diagnosis and monitoring of endometriosis[J].Ginekol Pol,1999,70(3):161-165.

[13]夏桂成,趙可寧,談勇,等.中醫婦科理論與實踐[M].北京:人民衛生出版社,2003:258.

[15]魏郁清,王淼,楊艷琳,等.補腎序貫結合活血化瘀法治療子宮內膜異位癥所致痛經40例臨床觀察[J].江蘇中醫藥,2015,47(1):44-45.

[16]魏郁清,談勇,齊丹,等.補腎序貫方結合軟堅化瘀方對子宮內膜異位癥大鼠基質金屬蛋白酶-2蛋白表達的影響[J].中國中西醫結合雜志,2011,31(10):1394-1397.

(2016-02-17收稿 責任編輯：王明)

The clinical efficacy of dysmenorrhea caused by endometriosis and the influence on the sutems as CA125、PGF2α、OT through the treatment of combination of Bushen Xuguan and activing blood circulation

Sun Cui ,Wei Yuqing,Wang Miao,Zhang Zhibin,Tang Jia,Zhou Yahong,Yang Yanlin

(HospitaloftraditionalChineseMedicineinWuxiCityJiangsu,Wuxi214071,China)

Objective:To investigate the clinical efficacy of dysmenorrhea caused by endometriosis and the influence on the sutems as CA125、PGF2α、OT through the treatment of combination of Bushen Xuguan and activing blood circulation.Methods:The choice conforms to this topic diagnosis standard research object 80 examples stochastically divides in to the experimental group 50 examples,the comparison group 30 examples.The experimental group uses Bushen Xuguan and activing blood circulation treatment of Tradition Chinese medicine.The comparison group uses activing blood circulation treatment of Chinese medicine.Improvement of dysmenorrhea and the serums as CA125、PGF2α、OT were tested pretherapy and after treatment.Results:The total efficiency(96%)of experimental group was higher than comparison group(86.6%),the difference was significant(P<0.05).The two groups both can lower dysmenorrhea score and Jian Zheng score.Experimental group can effectively lower Jian Zheng sorce superior to comparison group(P<0.05).The two groups both can lower the serums as CA125、PGF2α、OT.Experimental group can effectively lower the serums as CA125、OT，superior to comparison group(P<0.05).Conclusion:Treatment of activing blood circulation can extenuate dysmenorrhe and Jian Zheng in Endometriosis patients,lower serums as CA125、PGF2α、OT.However the clinical efficacy of treatment of combination of Bushen Xuguan and activing blood circulation was better than treatment of activing blood circulation。So we can infer that mechanism of TMC was related with lowering the above-mentioned serums.At the same time，we can also infer that treatment of Bushen Xuguan can regulate immunity and endocrine.It is harmful to to adhesion and incursion of ectopic endometrial.Thereby it is a fundamental treatment.

Treatment of combination of Bushen Xuguan and activing blood circulation;Endometriosis;Dysmenorrheal;CA125;PGF2α;OT

江蘇省中醫藥局科技資助項目(編號:LZ11124)

孫萃(1984.10—),女,碩士,主治醫師,研究方向:婦科生殖內分泌,E-mail:396128408@qq.com

魏郁清(1965.03—),女,醫學博士,主任中醫師,研究方向:從事月經失調類、生殖類疾病的研究,E-mail:wyq5958@aliyun.com

R271.11+3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.014