玉液湯對糖尿病性黃斑水腫的療效觀察及機制探討

周 櫻 祖冬梅 王丕進 賀玉紅 王晉超

(1 陜西省安康市人民醫院眼科,安康,725000; 2 新疆伊犁州奎屯醫院眼科,伊犁,833200; 3 新疆醫科大學第二附屬醫院眼科,烏魯木齊,830000)

?

玉液湯對糖尿病性黃斑水腫的療效觀察及機制探討

周 櫻1祖冬梅1王丕進2賀玉紅2王晉超3

(1 陜西省安康市人民醫院眼科,安康,725000; 2 新疆伊犁州奎屯醫院眼科,伊犁,833200; 3 新疆醫科大學第二附屬醫院眼科,烏魯木齊,830000)

目的:觀察玉液湯對糖尿病性黃斑水腫的臨床療效及其與IL-6、VEGF的影響。方法:將60例糖尿病性黃斑水腫患者隨機分成2組,治療組給予玉液湯+激光光凝治療,對照組予激光光凝治療,觀察治療4周后2組視力、視網膜厚度、視網膜血管情況等;應用ELISA檢測2組患者血清中IL-6、VEGF含量表達情況。結果:2組經不同方法治療4周后視力、視網膜厚度、視網膜血管情況比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組經玉液湯口服治療與對照組比較,IL-6、VEGF的血清含量情況明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結論:玉液湯治療糖尿病性黃斑水腫可以有效提高視力、改善視網膜厚度、視網膜血管情況,是一種安全有效的治療方式,值得臨床推廣應用,而調節IL-6和VEGF可能是玉液湯發揮治療作用的重要靶點。

玉液湯;糖尿病性黃斑水腫;臨床療效;IL-6 VEGF

糖尿病性視網膜病變(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)患者最常見且非常嚴重的微血管并發癥,是導致我國人口失明的四大原因之一。其中,糖尿病性黃斑水腫(Diabetic Macular Edema,DME)是導致糖尿病性視網膜病變患者視力下降最常見、最主要的原因,其發病機制非常復雜[1]。多數學者研究認為血-視網膜屏障(Blood-retinal Barrier,BRB)破壞以及相關因子(如炎性細胞因子、血管內皮生長因子(VEGF)的作用引起液體在黃斑區內層視網膜的聚集是最主要的原因[2]。目前,激光治療是臨床上治療糖尿病性黃斑水腫主要方法,以封閉異常毛細血管、減少視網膜的需氧量為目的,從而緩解黃斑水腫以及預防嚴重的視網膜并發癥的發生[3-4]。然而,激光不能改善視網膜微循環,且不可逆的對視網膜及黃斑的功能造成不同程度的損害,導致患者激光治療后視力下降[5]。基于中醫學對本病的認識,本文旨在研究玉液湯治療糖尿病黃斑水腫的臨床療效,并進一步探討其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年11月至2015年11月在安康市人民醫院就診的56例氣陰兩虛型糖尿病性黃斑水腫患者,按照隨機數字表法隨機分為治療組和對照組,每組28例。治療組患者中男15例,女13例,平均年齡(53.1±6.36)歲,糖尿病病程1～20年,視力4.0～4.8(標準對數視力表);對照組患者中男14例,女14例,平均年齡(54.3±6.47)歲,糖尿病病程1～20年,視力4.0～4.7(標準對數視力表);2組患者在性別、年齡、病程、視力等方面經統計學比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標準 1)符合診斷標準:按照ETDRS推薦的“臨床有意義的黃斑水腫”的標準如下[3]:a.視網膜增厚位于黃斑中心500 μm以內,累及中心凹;b.硬性滲出不超過黃斑中心或在黃斑500 μm范圍內,并伴有鄰近視網膜增厚;c.距中心凹1 PD以內發現超過1 PD范圍的視網膜增厚。2)發現糖尿病性黃斑水腫的病程在0.5～3個月內,患側眼日常生活視力≥0.05;DR屬Ⅱ-Ⅲ期內。3)全身一般情況良好,且血糖、血壓控制較佳(血糖<10 mmol/L,血壓<150/90 mmHg)。4)入組前若有使用其他中藥治療者,須停用14 d以上。5)自愿參加試驗,并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 1)伴有其他眼部疾病,如青光眼、高眼壓癥病史、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞及曾有過眼底病變的治療等;2)嚴重心、腦、肺、肝、腎功能障礙及衰竭者;3)正在使用或需要服用其他影響療效評估藥物的患者;4)妊娠及哺乳期婦女;5)對試驗藥物中任何成分過敏者;6)無法保證試驗期間配合完成用藥及隨訪要求者。

1.4 治療方法 對照組采用常規黃斑部激光光凝治療:局部采用光凝或格子光凝,參數:1)激光波長:綠或黃、紅激光;2)光斑大小:直徑50～200 μm;3)曝光時間:0.01～0.2 s;4)激光功率:200～400 mW;5)光斑反應:淺2級或2級;6)光斑間距:1個光斑直徑。注意激光能量,光凝斑反應嚴格控制在視網膜外層,確保對視網膜神經纖維層不造成熱損傷。

治療組在對照組光凝治療基礎上服用玉液湯:山藥30 g,黃芪20 g,知母15 g,雞內金5 g,葛根10 g,五味子10 g,天花粉15 g。由煎藥室統一煎煮,1劑/d,早晚溫服,連用4周。

1.5 療效觀察指標 1)視力療效:所用視力表為標準對數視力表,參照如下標準判定療效[6]:a.顯效:與用藥前比較,視力在標準對數視力表提高2行及其以上;b.有效:與用藥前比較,視力在標準對數視力表提高1行;c.無效:與用藥前比較,視力提高不足1行。2)視網膜厚度:分別于治療前、治療4周后,采用Zeiss CIRRUS HD-OCT 4000,視網膜光學相干斷層分析(Optical Coherence Tomography,OCT)技術測量視網膜厚度,記錄黃斑中心凹1 mm直徑區域內的中心厚度。3)視網膜血管情況:采用Nidek熒光素眼底血管造影(Fundus Fluorescein Angiography,FFA)儀觀察治療前后黃斑滲漏情況。

1.6 標本采集和檢測方法及內容 1)血清采集:入院第2天清晨靜息空腹狀態下,抽取試驗對象4 mL的肘靜脈血,肝素管保存室溫靜置1～2 h后,于高速冷凍離心機(Thermo Fisher,美國)3 000 r/min,離心20 min,分離血清,-20 ℃存放待測。2)用酶聯免疫吸附法(ELISA法)檢測血清中血管內皮生長因子(VEGF)和白介素6(IL-6)的含量(試劑盒由上海西塘生物科技有限公司提供),操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行,用自動酶標儀(BioTek,Model ELX800,USA)于波長450 nm處讀OD值,根據標準曲線得出細胞因子濃度。

2 結果

2.1 視力比較 治療組、對照組總有效率分別為67.8%、53.6%,2組治療后視力療效情況比較,χ2=8.746,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。治療組治療后的視力較治療前明顯提高,治療前后比較,t=6.27,差異有統計學意義(P<0.05);對照組治療前后比較,t=0.43,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組視力療效分析比較

表2 2組治療前后視力比較

2.2 視網膜厚度比較 治療后,2組視網膜厚度均較治療前減少,治療組治療前后視網膜厚度比較,t=12.14;對照組治療前后視網膜厚度比較,t=3.57,2組治療前后比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。治療組和對照組治療后視網膜厚度比較,t=8.42,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后視網膜厚度比較

2.3 視網膜血管情況 治療前2組均表現為黃斑部花瓣狀高熒光存積,OCT顯示黃斑部厚度增加。治療4周后,2組黃斑部熒光存積均有所減輕。

2.4 外周血IL-6、VEGF值比較 治療組治療后血清中IL-6的含量較治療前明顯降低,治療前后比較,差異有統計學意義(P<0.05);對照組治療前后比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1、圖2。

圖1 2組治療前后IL-6比較

注：治療組治療后與治療前比較,*P<0.05;對照組治療后與治療前比較,﹟P>0.05。

圖2 2組治療前后VEGF比較

注：治療組治療后與治療前比較,*P<0.05;對照組治療后與治療前比較,﹟P>0.05。

3 討論

目前認為糖尿病性黃斑水腫是糖尿病患者視力下降的最常見、最主要原因之一,正受到越來越多世界各國眼科專家的重視,其確切發病機制尚未明確。大多數學者認為,糖尿病性黃斑水腫主要由黃斑區局部視網膜血管內皮細胞屏障功能損害引起,包括血視網膜內屏障、視網膜色素上皮細胞屏障、血視網膜外屏障,且多種細胞因子在這個損害過程中發揮作用。在糖尿病視網膜病變過程中,在視網膜缺血時會產生的一種可溶性的血管生長因子,即血管內皮生長因子(VEGF),它特異性地作用于內皮細胞VEGF受體,對血管內皮細胞增殖和血管通透性增加發揮重要作用,是導致血-視網膜屏障受損的罪魁禍首[7]。HOfman P等[8]將VEGF注射入猴眼中,經熒光造影檢查發現有明顯的血管滲漏,同時發現有大量的吞飲小泡形成在發生滲漏的血管內皮細胞基底膜處,認為血液成分滲漏是通過跨細胞吞飲作用而實現的。顏華等人研究發現,VEGF能夠促進了視網膜新生血管的生長,從而加重了糖尿病視網膜病變的進展[9]IL-6是一種多功能的炎性反應細胞因子,所誘導的炎性炎性反應可剌激內皮細胞的增生,使內皮細胞的血管生成能力增強,也可以直接損傷內皮細胞,增加內皮細胞的通透性,導致血-眼屏障和血視網膜屏障的破壞。Shimizu E等[10]認為糖尿病性黃斑水腫的嚴重程度與血漿IL-6水平成正相關,并認為通過血漿IL-6水平可預測黃斑水腫的發展。有研究發現在糖尿病性黃斑水腫患者的玻璃體液中IL-6和VEGF的水平均顯著升高,同時血管通透性增加,認為IL-6與VEGF表達之間存在協同作用,推測IL-6可能是通過刺激VEGF旁分泌作用間接誘導血管滲漏發生[11]。

中醫學認為糖尿病性黃斑水腫的病理基礎是消渴日久,傷精耗氣,氣陰兩虛,瘀血阻滯,痰瘀互結,阻閉目絡,目失濡養,神光失靈,則目不能見。在中醫眼科的五輪學說中,黃斑屬于水輪,內應于腎,肝主目,肝經系目系,而黃斑又色黃屬脾,脾主中央,故黃斑病變與肝脾腎三臟尤為密切。玉液湯是治療消渴的名方,方中重用黃芪、山藥補脾固腎共為君藥,既可升清陽而轉輸津液,又可攝納腎氣而固攝精微;知母、天花粉清熱滋陰,生津潤燥止渴,是為臣藥;葛根助黃芪升發脾胃清陽之氣,輸布津液而止渴;雞內金化水谷為津液,助脾之健運,兼能縮尿;五味子酸甘,固腎養陰,使津液不下流,是為佐藥,諸藥相配,升脾氣而布津液,補脾氣而養陰津,固攝縮尿而截流,共奏益氣布津,生津潤燥,止渴固腎之功[12]。現代藥理學研究證實,玉液湯中各藥均有較好的降糖效果,還可改善胰島素抵抗、調節脂代謝、改善血液高凝狀態、抗氧化及抑制蛋白非酶糖基化,具有防治2型糖尿病并發癥的作用[13-14]。

本研究通過對比發現2組不同方法治療4周后,用玉液湯的治療組在視力、視網膜厚度、視網膜血管情況與對照組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。應用ELISA檢測2組患者血清中IL-6、VEGF含量表達情況,結果顯示,治療組后的IL-6、VEGF的表達明顯低于治療前,對照組治療前后比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究表明玉液湯聯合現代醫學技術治療糖尿病性黃斑水腫可以更有效的提高視力、改善視網膜厚度、視網膜血管情況,是一種安全有效的治療方式,值得臨床推廣應用,而調控炎性反應細胞因子和血管內皮生長因子可能是玉液湯發揮治療作用的重要靶點,值得進一步研究。

[1]郭欣璐,高健生,接傳紅,等.中西醫治療糖尿病性黃斑水腫的研究進展[J].中國老年保健醫學,2013,11(4):73-75.

[2]Bringmann A,Reichenbach A,Wiedemann P.Pathomechanisms of cystoid macular edema[J].Ophthalmic Res,2004,36(5):241-249.

[3]張承芬.眼底病學[M].北京:人民衛生出版社,2010:228-244.

[4]Liu LJ,Liu W,Wang Y.Effects of laser photocoagulation combined with lecithin-bound iodine and herbal in treating diabeticmacular edma[J].Int JOphthalmol(GuojiYanke Zazhi)，2008,8(4):820-821.

[5]林琳,盛艷娟.糖尿病性黃斑水腫的治療進展[J].中華實驗眼科雜志,2013,31(10):992-996.

[6]鄒紅,黎蕾,任建萍,等.行氣活血健脾利水方治療糖尿病性黃斑水腫的臨床研究[J].中國中醫眼科雜志,2014,24(5):327-331.

[7]沈強,張學東.糖尿病黃斑水腫的發病機制及治療進展[J].眼科新進展,2012,32(2):196-200.

[8]Hofman P,Blaauwgeers H G,Tolentino M J,et al.VEGF-A induced hyperpermeability of blood-retinal barrier endothelium in vivo is predominantly associated with pinocytotic vesicular transport and not with formation of fenestrations.Vascular endothelial growth factor-A[J].Curr Eye Res,2000,21(2):637-645.

[9]顏華,崔靖,于金國,等.增生性糖尿病視網膜病變患者玻璃體內血管內皮生長因子的表達[J].中華眼科雜志,2009,45(3):206-209.

[10]Shimizu E,Funatsu H,Yamashita H,et al.Plasma level of interleukin-6 is an indicator for predicting diabetic macular edema[J].Jpn J Ophthalmol,2002,46(1):78-83.

[11]Funatsu H,Yamashita H,Ikeda T,et al.Vitreous levels of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema[J].Ophthalmology,2003,110(9):1690-6.

[12]陸勇剛.補脾益氣生津法治療2型糖尿病臨床研究[J].中華中醫藥學刊,2014,5(32)1246-1248.

[13]韓非,任磊.玉液湯治療糖尿病藥理學基礎[J].內蒙古中醫藥,2008,27(12):60-62.

[14]戴紅,李娜,陳欣怡,等.玉液湯及其拆方對糖尿病大鼠炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α影響的實驗研究[J].時珍國醫國藥,2015,26(1):59-62.

(2016-02-15收稿 責任編輯：王明)

Clinical research on the method of yuye tang in the therapy of diabetic macular edema and the mechanism

Zhou Ying1,Zu DongMei1,Wang Pijin2,He Yugong2,Wang Jinchao3

(1Shaanxiankangmunicipalitypeople′shospital,ankang725000,China; 2Xinjiangyiliprefecturekuytunhospital,Ili833200,China; 3Thesecondaffiliatedhospitalofxinjiangmedicaluniversity,Urumchi830000,China)

Objective:In the present study,we aimed to to observe the clinical curative effect of Yuye tang in the therapy of diabetic macular edema(DME)and investigate the relationship between this effect and IL-6 and VEGF.Methods:A total of 56 patients DME were randomly divided into into 2 groups,28 patients in treatment group were treated with modified Yuye Tang and laser photocoagulation of macular,28 patients in control group were treated with only laser photocoagulation of macular.Observe visual acuity,retinal macular thickness and ocular hemodynamic situation of the two groups after treatment of 4 weeks.The expression of IL-6 and VEGF was assessed by ELISA.Results:Significant differences were observed in terms of intraocular pressure,visual acuity,retinal macular thickness and ocular hemodynamic situation(P<0.05).Compared with the control group,the expression of IL-6 and VEGF level in the treatment group were significantly decreased(P<0.05).Conclusion:Yuye Tang in the treatment of DME can effectively control the improve eyesight,retinal macular thickness and ocular hemodynamic situation,is a kind of safe and effective treatment,worthy of clinical popularization and application,adjust the IL-6 and VEGF may be Yuye Tang give play to the important targets of therapy effect.

Yuye Tang; Diabetic macular edema;Clinical effect; IL-6;VEGF

新疆衛生廳醫學聯合基金項目(編號:2015211C209)

周櫻(1980.08—),女,本科,主治醫師,研究方向:眼科眼表疾病,E-mail:731208793@qq.com

R276.7

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.015